Personlig neoantigen MRNA-vaccine kombineret med Adebrelimab hos ikke-småcellet lungekræftpatienter

Inklusionskriterier:

• Del A og Del B

  1. Forsøgspersoner bør forstå og overholde de relevante procedurer for undersøgelsen og frivilligt underskrive forudgående screening informeret samtykkeformular;
  2. Alder 18-75 år (inklusive grænseværdi), køn er ikke begrænset;
  3. Villig til at levere tumorvævsprøver til genetisk testning og neoantigenanalyse;
  4. United States Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score: 0 eller 1 point;
  5. Estimeret overlevelse ≥ 6 måneder;
  6. Villig til at levere blodprøver, der er nødvendige til påvisning af immunogenicitet og biomarkører før og efter behandling, hvoraf blodprøverne til genetisk testning i screeningsperioden skal være fri for blodtransfusioner, blodprodukter og andre hæmatopoietiske stimulerende faktorer inden for 7 dage før indsamling;

  7. Vital organfunktion opfylder følgende kriterier (ingen brug af nogen blodkomponenter og cellevækstfaktorer inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling):

     ① Rutinemæssig blodtælling: neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L, lymfocyttal (LYM) ≥0,5×109/L, blodpladetal (PLT) ≥1× nedre normalgrænse (LLN), hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;

     ② Blodbiokemi: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5× ULN, serumalbumin (ALB) ≥30g/L, serumcreat ) ≤ 1 x ULN;

     ③ Koagulationsrutine: international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN;

     ④ Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%;

     ⑤ EKG: Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF) <470 msek; QTc-intervallet skal korrigeres i henhold til Fridericias kriterier med formlen QTcF = QT/RR^0,33.

  8. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis med et negativt resultat; og skal være ikke-lakterende;

  9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at overholde præventionskravene fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring indtil 90 dage efter afslutningen af ​​den sidste behandlingssession (se "P-metoder" i bilaget V for detaljer).

     Del A

  10. Kirurgisk resekeret stadium IIB, IIIA, STAGE IIIB (N2) NSCLC med histologisk eller cytologisk bekræftet i henhold til United States Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. udgave retningslinjer;
  11. Modtog 3-4 cyklusser af neoadjuverende terapi med platinholdig dublet kombineret med immun checkpoint inhibitorer, og tumorhistopatologien viste, at den primære patologiske respons (MPR) ikke blev opnået efter radikal resektion (R0 resektion); Ingen neoadjuverende terapi, der kræver operation for at opnå R0-resektion; (Bemærk: Major patologisk respons (MPR) er defineret som procentdelen af ​​resterende levedygtige tumorceller i tumorlejet efter neoadjuverende terapi ≤ 10 %, uanset om der er levedygtige tumorceller tilbage i lymfeknuderne.) ）
  12. Postoperative komplikationer er kommet sig, eller komplikationerne er lavere end Clavien-Dindo komplikationsgrad 3;

  13. Der var ingen tegn på sygdom ved klinisk undersøgelse, baseline radiologisk vurdering af bryst- og abdomen-CT og hoved-MR inden for 14 dage før den første vaccinedosis.

      Del B

  14. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden uoperabel eller tilbagevendende/metastatisk NSCLC;
  15. Sygdomsprogression under eller efter førstelinjebehandling med platinholdig behandling (med eller uden immunterapi);
  16. Mindst én målbar solid tumorlæsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier. (Bemærk: Læsioner, der har modtaget tidligere strålebehandling, bør ikke anvendes til mållæsioner, medmindre der er tydelig radiografisk progression efter strålebehandling.) ）

Ekskluderingskriterier:

Del A og Del B

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet småcellet carcinom (SCLC), blandet SCLC og NSCLC eller anden ikke-NSCLC;
2. Bærere af drivermutationer (herunder men ikke begrænset til EGFR- og ALK-genændringer), for hvilke målrettede lægemidler er blevet godkendt til markedsføring og er tilgængelige;
3. Modtaget immuncelle- eller tumorvaccinebehandling, herunder, men ikke begrænset til, tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er), kimære antigenreceptor-T-celler (CAR-T), kimære T-cellereceptor-T-celler (TCR-T) og terapeutiske tumorvacciner;
4. Administration af levende svækket vaccine inden for 28 dage før screeningsperioden eller planlagt administration under undersøgelsen og inden for 90 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsens lægemiddelbehandling (inaktiveret vaccine er tilladt);
5. Enhver person, der ikke er egnet til immunterapi som vurderet af investigator;
6. Tilstedeværelse af autoimmune sygdomme, undtagen hypothyroidisme, der kræver hormonsubstitutionsterapi på grund af autoimmun thyroiditis;
7. Bevis på aktiv tuberkuloseinfektion inden for 1 år før screeningsperioden, uanset behandling;
8. Personer med en kendt historie med interstitiel lungebetændelse eller høj mistanke om interstitiel lungebetændelse eller tegn på aktiv interstitiel lungebetændelse på CT-thorax under screeningsperioden; Kendt historie med idiopatisk lungefibrose, historie med organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans eller kryptogene organiserende pneumoni);
9. Samtidig alvorlig infektion inden for 28 dage før screeningsperioden (såsom behovet for intravenøs infusion af antibiotika, svampedræbende eller antivirale lægemidler i henhold til kliniske diagnose- og behandlingsstandarder), eller tilstedeværelsen af ​​aktiv infektion, der kræver intravenøs infusion af antibiotika i screeningsperioden ;
10. Tilstedeværelse af klinisk ukontrolleret pleural effusion eller ascites, der kræver thoracentese eller paracentese dræning inden for 14 dage før screeningsperioden;
11. Kendt allergi over for undersøgelseslægemidlet eller nogen af ​​dets hjælpestoffer, eller historie med alvorlige allergiske reaktioner over for andre vacciner;
12. Anamnese med andre maligniteter inden for de seneste 5 år, med undtagelse af helbredt carcinom in situ i livmoderhalsen, basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, lokaliseret prostatacancer efter radikal resektion, ductal carcinom in situ efter radikal resektion (hormonbehandling for ikke-metastatisk prostatacancer eller brystkræft er tilladt), og papillært skjoldbruskkirtelcarcinom;
13. Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
14. Patienter med medfødte eller erhvervede immundefekter, såsom cellulære immundefekter (f.eks. DiGeorge syndrom, T-negativ svær kombineret immundefekt [SSCID]) eller kombinerede T-celle- og B-celle-immundefekter (f.eks. T- og B-negativ kombineret immundefekt, Wiskott -Aldrich syndrom, ataxia telangiectasia, almindelig variabel immundefekt); eller human immundefekt virus (HIV) infektion;
15. Aktiv hepatitis B (defineret som et positivt testresultat for aktivt hepatitis B-virusoverfladeantigen [HBsAg] i screeningsperioden med påvisning af HBV-DNA ≥500 IE/mL eller over den øvre grænse for normal test på forskningscentret), eller hepatitis C (defineret som et positivt testresultat for hepatitis C-antistof [HCV-Ab] og positivt HCV-RNA under screeningsperioden);
16. Har dårligt kontrolleret eller alvorlig kardiovaskulær sygdom: hvis der er symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III. eller IV.), eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screeningsperioden eller ustabil angina inden for 1 måned før screeningsperioden, eller der er en alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling eller intervention, eller der er hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg, diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg, der stadig er dårligt kontrolleret efter tilstrækkelig behandling);

17. Andre omstændigheder, der kan påvirke udførelsen af ​​den kliniske undersøgelse og bedømmelsen af ​​resultaterne af undersøgelsen som vurderet af investigator (såsom forsøgspersonens mulige dårlige compliance, eller enhver anden sygdom, der bringer forsøgspersonen i fare for sikkerheden, eller analysen resultater af tumorvævssekventeringsdata viser, at der ikke er nok neoantigen tilgængeligt til vaccinepræparation, eller at vaccinepræparationen mislykkes).

    Del B

18. Har aktiv leptomeningeal sygdom eller ukontrollerede og ubehandlede hjernemetastaser;
19. Toksicitet fra tidligere antineoplastisk behandling er ikke genvundet til baseline eller ≤ grad 1 (bortset fra alopeci og pigmentering), og neurotoksiciteten er ikke genoprettet til grad ≤2.