Vacuna personalizada de ARNm de neoantígeno combinada con adebrelimab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Parte A y Parte B

  1. Los sujetos deben comprender y cumplir con los procedimientos pertinentes del estudio y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado previo a la selección;
  2. Edad entre 18 y 75 años (incluido el valor límite), el género no está limitado;
  3. Dispuesto a proporcionar muestras de tejido tumoral para pruebas genéticas y análisis de neoantígenos;
  4. Puntuación del Grupo Cooperativo de Oncología del Este de los Estados Unidos (ECOG): 0 o 1 punto;
  5. Supervivencia estimada ≥ 6 meses;
  6. Estar dispuesto a proporcionar muestras de sangre necesarias para la detección de inmunogenicidad y biomarcadores antes y después del tratamiento, de las cuales las muestras de sangre para pruebas genéticas durante el período de detección deben estar libres de transfusiones de sangre, productos sanguíneos y otros factores estimulantes de la hematopoyética dentro de los 7 días anteriores a la recolección;

  7. La función de los órganos vitales cumple con los siguientes criterios (sin uso de ningún componente sanguíneo ni factor de crecimiento celular dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio):

     ① Recuento sanguíneo de rutina: recuento de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L, recuento de linfocitos (LYM) ≥0,5×109/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥1× límite inferior normal (LIN), hemoglobina (Hb) ≥ 90g/L;

     ② Bioquímica sanguínea: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, albúmina sérica (ALB) ≥30 g/l, creatinina sérica (Scr ) ≤ 1×LSN;

     ③ Rutina de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;

     ④ Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%;

     ⑤ ECG: intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) <470 ms; El intervalo QTc debe corregirse según el criterio de Fridericia mediante la fórmula QTcF = QT/RR^0,33.

  8. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis con un resultado negativo; y no debe ser lactante;

  9. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben aceptar cumplir con los requisitos anticonceptivos desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de finalizar la última sesión de tratamiento (ver "Métodos Anticonceptivos" en el Anexo V para más detalles).

     Parte A

  10. NSCLC en estadio IIB, IIIA, ESTADIO IIIB (N2) resecado quirúrgicamente con confirmación histológica o citológica de acuerdo con las pautas de la octava edición del Comité Conjunto sobre Cáncer de los Estados Unidos (AJCC);
  11. Recibió 3-4 ciclos de terapia neoadyuvante con doblete que contiene platino combinado con inhibidores de puntos de control inmunológico, y la histopatología del tumor mostró que la respuesta patológica principal (MPR) no se logró después de la resección radical (resección R0); Ninguna terapia neoadyuvante requiere cirugía para lograr la resección R0; (Nota: la respuesta patológica mayor (MPR) se define como el porcentaje de células tumorales viables residuales en el lecho tumoral después de la terapia neoadyuvante ≤ 10 %, independientemente de si quedan células tumorales viables en los ganglios linfáticos). ）
  12. Las complicaciones posoperatorias se han recuperado o las complicaciones son inferiores al grado 3 de Clavien-Dindo;

  13. No hubo evidencia de enfermedad en el examen clínico, la evaluación radiológica inicial de la tomografía computarizada de tórax y abdomen y la resonancia magnética de la cabeza dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la vacuna.

      Parte B

  14. NSCLC localmente avanzado irresecable o recurrente/metastásico confirmado histológicamente o citológicamente;
  15. Progresión de la enfermedad durante o después de la terapia de primera línea que contiene platino (con o sin inmunoterapia);
  16. Al menos una lesión de tumor sólido medible según los criterios RECIST 1.1. (Nota: Las lesiones que han recibido radioterapia previa no deben usarse como lesiones diana a menos que haya una progresión radiográfica clara después de la radioterapia). ）

Criterios de exclusión:

Parte A y Parte B

1. Carcinoma de células pequeñas (SCLC) confirmado histológicamente o citológicamente, SCLC y NSCLC mixto, u otro tipo de NSCLC;
2. Portadores de mutaciones conductoras (incluidas, entre otras, alteraciones de los genes EGFR y ALK) para las cuales se ha aprobado la comercialización de medicamentos dirigidos y son accesibles;
3. Recibió tratamiento con vacunas contra tumores o células inmunitarias, que incluyen, entre otros, linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T), células T quiméricas receptoras de células T (TCR-T) y vacunas tumorales terapéuticas;
4. Administración de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores al período de selección o administración planificada durante el estudio y dentro de los 90 días posteriores al final del tratamiento con el fármaco del estudio (se permite la vacuna inactivada);
5. Cualquier persona que no sea apta para recibir inmunoterapia según la evaluación del investigador;
6. Presencia de enfermedades autoinmunes, excepto hipotiroidismo que requiera terapia de reemplazo hormonal debido a tiroiditis autoinmune;
7. Evidencia de infección tuberculosa activa dentro del año anterior al período de detección, independientemente del tratamiento;
8. Sujetos con antecedentes conocidos de neumonía intersticial o alta sospecha de neumonía intersticial, o evidencia de neumonía intersticial activa en la TC de tórax durante el período de selección; Historia conocida de fibrosis pulmonar idiopática, historia de neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante o neumonía organizada criptogénica);
9. Infección grave concurrente dentro de los 28 días anteriores al período de selección (como la necesidad de infusión intravenosa de antibióticos, medicamentos antimicóticos o antivirales de acuerdo con los estándares de diagnóstico y tratamiento clínico), o la presencia de infección activa que requiera infusión intravenosa de antibióticos durante el período de selección. ;
10. Presencia de derrame pleural clínicamente no controlado o ascitis que requiera toracocentesis o drenaje paracentesis dentro de los 14 días anteriores al período de selección;
11. Alergia conocida al fármaco del estudio o cualquiera de sus excipientes, o antecedentes de reacciones alérgicas graves a otras vacunas;
12. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excluido el carcinoma in situ curado del cuello uterino, el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de próstata localizado después de una resección radical, el carcinoma ductal in situ después de una resección radical (terapia hormonal para cáncer de próstata no metastásico o cáncer de mama está permitido) y carcinoma papilar de tiroides;
13. Historia conocida de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
14. Pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, como inmunodeficiencias celulares (p. ej., síndrome de DiGeorge, inmunodeficiencia combinada grave T-negativa [SSCID]) o inmunodeficiencias combinadas de células T y B (p. ej., inmunodeficiencia combinada T- y B-negativa, Wiskott -Síndrome de Aldrich, ataxia telangiectasia, inmunodeficiencia común variable); o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
15. Hepatitis B activa (definida como un resultado positivo de la prueba para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B activo [HBsAg] en el período de detección con detección de ADN del VHB ≥500 UI/mL o por encima del límite superior de la prueba normal en el centro de investigación), o hepatitis C (definido como un resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C [HCV-Ab] y ARN-VHC positivo durante el período de detección);
16. Tiene una enfermedad cardiovascular grave o mal controlada: si hay insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la NYHA), o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al período de selección, o angina inestable dentro de 1 mes antes del período de selección, o hay una arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento o intervención, o hay hipertensión (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg, presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg que aún está mal controlada después del tratamiento adecuado);

17. Otras circunstancias que puedan afectar la realización del estudio clínico y el juicio de los resultados del estudio a juicio del investigador (como el posible cumplimiento deficiente del sujeto, o cualquier otra enfermedad que ponga al sujeto en riesgo para la seguridad, o el análisis Los resultados de los datos de secuenciación del tejido tumoral muestran que no hay suficiente neoantígeno disponible para la preparación de la vacuna o que la preparación de la vacuna falla).

    Parte B

18. Tiene enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebrales no controladas y no tratadas;
19. La toxicidad de la terapia antineoplásica previa no se ha recuperado al valor inicial o ≤ grado 1 (excepto alopecia y pigmentación), y la neurotoxicidad no se ha recuperado al grado ≤2.