Personlig tilpasset Neoantigen MRNA-vaksine kombinert med Adebrelimab hos ikke-småcellet lungekreftpasienter

Inkluderingskriterier:

• Del A og del B

  1. Forsøkspersonene bør forstå og overholde de relevante prosedyrene for studien, og frivillig signere skjemaet for informert samtykke før screening;
  2. Alder 18-75 år (inkludert grenseverdi), kjønn er ikke begrenset;
  3. Villig til å gi tumorvevsprøver for genetisk testing og neoantigenanalyse;
  4. United States Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poengsum: 0 eller 1 poeng;
  5. Estimert overlevelse ≥ 6 måneder;
  6. Villig til å gi blodprøver som kreves for påvisning av immunogenisitet og biomarkører før og etter behandling, hvorav blodprøvene for genetisk testing i løpet av screeningsperioden må være fri for blodtransfusjoner, blodprodukter og andre hematopoietiske stimulerende faktorer innen 7 dager før innsamling;

  7. Vital organfunksjon oppfyller følgende kriterier (ingen bruk av noen blodkomponenter og cellevekstfaktorer innen 14 dager før oppstart av studiebehandling):

     ① Rutinemessig blodtelling: nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L, lymfocyttantall (LYM) ≥0,5×109/L, antall blodplater (PLT) ≥1× nedre normalgrense (LLN), hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;

     ② Blodbiokjemi: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5× ULN, serumalbumin (ALB) ≥30g/L, serumkreat ) ≤ 1×ULN;

     ③ Koagulasjonsrutine: internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN;

     ④ Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50%;

     ⑤ EKG: Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF) <470 msek; QTc-intervallet må korrigeres i henhold til Fridericias kriterier med formelen QTcF = QT/RR^0.33.

  8. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose med negativt resultat; og må være ikke-ammende;

  9. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner hvis partnere er kvinner i fertil alder, må samtykke i å overholde prevensjonskrav fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 90 dager etter slutten av siste behandlingsøkt (se "Prevensjonsmetoder" i vedlegget V for detaljer).

     Del A

  10. Kirurgisk resekert stadium IIB, IIIA, STAGE IIIB (N2) NSCLC med histologisk eller cytologisk bekreftet i henhold til United States Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. utgave retningslinjer;
  11. Fikk 3-4 sykluser med neoadjuvant terapi med platinaholdig dublett kombinert med immunsjekkpunkthemmere, og tumorhistopatologien viste at hovedpatologisk respons (MPR) ikke ble oppnådd etter radikal reseksjon (R0-reseksjon); Ingen neoadjuvant terapi som krever kirurgi for å oppnå R0-reseksjon; (Merk: Major patologisk respons (MPR) er definert som prosentandelen av gjenværende levedyktige tumorceller i tumorsengen etter neoadjuvant terapi ≤ 10 %, uavhengig av om det er levedyktige tumorceller igjen i lymfeknutene.) ）
  12. Postoperative komplikasjoner har kommet seg, eller komplikasjoner er lavere enn Clavien-Dindo komplikasjon grad 3;

  13. Det var ingen tegn på sykdom ved klinisk undersøkelse, baseline radiologisk vurdering av bryst- og abdomen-CT og hode-MR innen 14 dager før første vaksinedose.

      Del B

  14. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert ikke-opererbar eller tilbakevendende/metastatisk NSCLC;
  15. Sykdomsprogresjon under eller etter førstelinjebehandling som inneholder platina (med eller uten immunterapi);
  16. Minst én målbar solid tumorlesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier. (Merk: Lesjoner som har mottatt tidligere strålebehandling bør ikke brukes for mållesjoner med mindre det er tydelig radiografisk progresjon etter strålebehandling.) ）

Ekskluderingskriterier:

Del A og del B

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet småcellet karsinom (SCLC), blandet SCLC og NSCLC, eller annen ikke-NSCLC;
2. Bærere av sjåførmutasjoner (inkludert men ikke begrenset til EGFR- og ALK-genendringer) som målrettede legemidler er godkjent for markedsføring og er tilgjengelige for;
3. Mottatt immuncelle- eller tumorvaksinebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL), kimære antigenreseptor-T-celler (CAR-T), kimære T-celler for T-celler (TCR-T) og terapeutiske tumorvaksiner;
4. Administrering av levende svekket vaksine innen 28 dager før screeningsperioden eller planlagt administrering under studien og innen 90 dager etter avsluttet studiemedikamentbehandling (inaktivert vaksine er tillatt);
5. Enhver person som ikke er egnet for immunterapi som vurdert av etterforskeren;
6. Tilstedeværelse av autoimmune sykdommer, bortsett fra hypotyreose som krever hormonbehandling på grunn av autoimmun tyreoiditt;
7. Bevis på aktiv tuberkuloseinfeksjon innen 1 år før screeningsperioden, uavhengig av behandling;
8. Personer med en kjent historie med interstitiell lungebetennelse eller høy mistanke om interstitiell lungebetennelse, eller tegn på aktiv interstitiell lungebetennelse på CT-thorax i løpet av screeningsperioden; Kjent historie med idiopatisk lungefibrose, historie med organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans eller kryptogene organiserende pneumoni);
9. Samtidig alvorlig infeksjon innen 28 dager før screeningsperioden (som behovet for intravenøs infusjon av antibiotika, soppdrepende eller antivirale legemidler i henhold til kliniske diagnose- og behandlingsstandarder), eller tilstedeværelse av aktiv infeksjon som krever intravenøs infusjon av antibiotika i løpet av screeningsperioden ;
10. Tilstedeværelse av klinisk ukontrollert pleural effusjon eller ascites som krever thoracentese eller paracentese drenering innen 14 dager før screeningperioden;
11. Kjent allergi mot studiemedikamentet eller noen av dets hjelpestoffer, eller historie med alvorlige allergiske reaksjoner mot andre vaksiner;
12. Anamnese med andre maligniteter i løpet av de siste 5 årene, unntatt helbredet karsinom in situ i livmorhalsen, basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden, lokalisert prostatakreft etter radikal reseksjon, ductal carcinoma in situ etter radikal reseksjon (hormonbehandling) for ikke-metastatisk prostatakreft eller brystkreft er tillatt), og papillært skjoldbruskkarsinom;
13. Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
14. Pasienter med medfødt eller ervervet immunsvikt, slik som cellulære immunsvikt (f.eks. DiGeorge syndrom, T-negativ alvorlig kombinert immunsvikt [SSCID]) eller kombinert T-celle- og B-celle-immunsvikt (f.eks. T- og B-negativ, kombinert immundefekt -Aldrich syndrom, ataksi telangiektasi, vanlig variabel immunsvikt); eller infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV);
15. Aktiv hepatitt B (definert som et positivt testresultat for aktivt hepatitt B-virusoverflateantigen [HBsAg] i screeningsperioden med påvisning av HBV-DNA ≥500 IE/mL eller over øvre grense for normal testing ved forskningssenteret), eller hepatitt C (definert som et positivt testresultat for hepatitt C-antistoff [HCV-Ab] og positivt HCV-RNA i løpet av screeningsperioden);
16. Har dårlig kontrollert eller alvorlig kardiovaskulær sykdom: hvis det er symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III. eller IV.), eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før screeningsperioden, eller ustabil angina innen 1 måned før screeningsperioden, eller det er en alvorlig hjertearytmi som krever behandling eller intervensjon, eller det er hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg, diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg som fortsatt er dårlig kontrollert etter adekvat behandling);

17. Andre omstendigheter som kan påvirke gjennomføringen av den kliniske studien og bedømmelsen av resultatene av studien som bedømt av etterforskeren (som forsøkspersonens mulige dårlige etterlevelse, eller annen sykdom som setter forsøkspersonen i fare for sikkerhet, eller analysen resultater av tumorvevssekvenseringsdata viser at det ikke er nok neoantigen tilgjengelig for vaksinepreparering, eller at vaksineprepareringen mislykkes).

    Del B

18. Har aktiv leptomeningeal sykdom eller ukontrollerte og ubehandlede hjernemetastaser;
19. Toksisitet fra tidligere antineoplastisk behandling har ikke kommet seg til baseline eller ≤ grad 1 (bortsett fra alopecia og pigmentering), og nevrotoksisiteten har ikke kommet seg til grad ≤2.