Personalisierter Neoantigen-MRNA-Impfstoff in Kombination mit Adebrelimab bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Teil A und Teil B

  1. Die Probanden sollten die relevanten Verfahren der Studie verstehen und einhalten und freiwillig die Einverständniserklärung vor dem Screening unterzeichnen.
  2. Alter 18–75 Jahre (einschließlich Grenzwert), Geschlecht ist nicht begrenzt;
  3. Bereit, Tumorgewebeproben für Gentests und Neoantigenanalysen bereitzustellen;
  4. Punktzahl der United States Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 oder 1 Punkt;
  5. Geschätztes Überleben ≥ 6 Monate;
  6. Bereit zur Bereitstellung von Blutproben, die zum Nachweis von Immunogenität und Biomarkern vor und nach der Behandlung erforderlich sind, wobei die Blutproben für Gentests während des Screening-Zeitraums innerhalb von 7 Tagen vor der Entnahme frei von Bluttransfusionen, Blutprodukten und anderen hämatopoetischen stimulierenden Faktoren sein müssen;

  7. Die lebenswichtige Organfunktion erfüllt die folgenden Kriterien (keine Verwendung von Blutbestandteilen und Zellwachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung):

     ① Routine-Blutbild: Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L, Lymphozytenzahl (LYM) ≥0,5×109/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥1× Untergrenze des Normalwerts (LLN), Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;

     ② Blutbiochemie: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5× ULN, Serumalbumin (ALB) ≥ 30 g/l, Serumkreatinin (Scr ) ≤ 1×ULN;

     ③ Gerinnungsroutine: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN;

     ④ Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %;

     ⑤ EKG: Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF) <470 ms; Das QTc-Intervall muss nach Fridericias Kriterien durch die Formel QTcF = QT/RR^0,33 korrigiert werden.

  8. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein Serumschwangerschaftstest mit negativem Ergebnis durchgeführt werden. und darf nicht säugend sein;

  9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen sich bereit erklären, die Verhütungsvorschriften ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach dem Ende der letzten Behandlungssitzung einzuhalten (siehe „Verhütungsmethoden“ im Anhang). V für Einzelheiten).

     Teil A

  10. Chirurgisch resezierter NSCLC im Stadium IIB, IIIA, STAGE IIIB (N2) mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose gemäß den Richtlinien des United States Joint Committee on Cancer (AJCC) in der 8. Auflage;
  11. Erhielt 3–4 Zyklen einer neoadjuvanten Therapie mit platinhaltigem Doublet in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, und die Tumorhistopathologie zeigte, dass die pathologische Hauptreaktion (MPR) nach radikaler Resektion (R0-Resektion) nicht erreicht wurde; Keine neoadjuvante Therapie, die eine Operation erfordert, um eine R0-Resektion zu erreichen; (Hinweis: Die Major Pathological Response (MPR) ist definiert als der Prozentsatz verbleibender lebensfähiger Tumorzellen im Tumorbett nach neoadjuvanter Therapie ≤ 10 %, unabhängig davon, ob noch lebensfähige Tumorzellen in den Lymphknoten vorhanden sind.) ）
  12. Die postoperativen Komplikationen sind zurückgegangen oder die Komplikationen liegen unter dem Clavien-Dindo-Komplikationsgrad 3;

  13. Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Impfdosis gab es bei der klinischen Untersuchung, der radiologischen Ausgangsbeurteilung der Brust- und Bauch-CT und der Kopf-MRT keine Hinweise auf eine Erkrankung.

      Teil B

  14. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener inoperabler oder rezidivierender/metastasierender NSCLC;
  15. Krankheitsprogression während oder nach einer platinhaltigen Erstlinientherapie (mit oder ohne Immuntherapie);
  16. Mindestens eine messbare solide Tumorläsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien. (Hinweis: Läsionen, die zuvor einer Strahlentherapie unterzogen wurden, sollten nicht für Zielläsionen verwendet werden, es sei denn, nach der Strahlentherapie ist eine deutliche radiologische Progression zu erkennen.) ）

Ausschlusskriterien:

Teil A und Teil B

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes kleinzelliges Karzinom (SCLC), gemischtes SCLC und NSCLC oder anderes Nicht-NSCLC;
2. Träger von Treibermutationen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EGFR- und ALK-Genveränderungen), für die zielgerichtete Medikamente zur Vermarktung zugelassen wurden und zugänglich sind;
3. Erhaltene Immunzell- oder Tumorimpfstoffbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T), chimäre T-Zellrezeptor-T-Zellen (TCR-T) und therapeutische Tumorimpfstoffe;
4. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening-Zeitraum oder der geplanten Verabreichung während der Studie und innerhalb von 90 Tagen nach Ende der medikamentösen Behandlung der Studie (inaktivierter Impfstoff ist zulässig);
5. Jede Person, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für eine Immuntherapie geeignet ist;
6. Vorliegen von Autoimmunerkrankungen, mit Ausnahme von Hypothyreose, die aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis eine Hormonersatztherapie erfordert;
7. Nachweis einer aktiven Tuberkulose-Infektion innerhalb eines Jahres vor dem Screening-Zeitraum, unabhängig von der Behandlung;
8. Personen mit einer bekannten Vorgeschichte einer interstitiellen Pneumonie oder einem starken Verdacht auf eine interstitielle Pneumonie oder mit Hinweisen auf eine aktive interstitielle Pneumonie im Thorax-CT während des Screening-Zeitraums; Bekannte Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, Vorgeschichte einer organisierenden Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans oder kryptogen organisierende Pneumonie);
9. Gleichzeitige schwere Infektion innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening-Zeitraum (z. B. die Notwendigkeit einer intravenösen Infusion von Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Medikamenten gemäß den klinischen Diagnose- und Behandlungsstandards) oder das Vorliegen einer aktiven Infektion, die während des Screening-Zeitraums eine intravenöse Infusion von Antibiotika erfordert ;
10. Vorliegen eines klinisch unkontrollierten Pleuraergusses oder Aszites, der eine Thorakozentese oder Parazentese-Drainage innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening-Zeitraum erfordert;
11. Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe oder schwere allergische Reaktionen in der Vergangenheit auf andere Impfstoffe;
12. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, ausgenommen geheiltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierter Prostatakrebs nach radikaler Resektion, duktales Carcinoma in situ nach radikaler Resektion (Hormontherapie). bei nicht metastasiertem Prostatakrebs oder Brustkrebs ist zulässig) und papillärem Schilddrüsenkarzinom;
13. Bekannte Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation;
14. Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten, wie z. B. zellulären Immundefekten (z. B. DiGeorge-Syndrom, T-negative schwere kombinierte Immundefizienz [SSCID]) oder kombinierten T-Zell- und B-Zell-Immundefekten (z. B. T- und B-negative kombinierte Immundefizienz, Wiskott). -Aldrich-Syndrom, Ataxia telangiectasia, häufige variable Immunschwäche); oder eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
15. Aktive Hepatitis B (definiert als positives Testergebnis für aktives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] im Screening-Zeitraum mit Nachweis von HBV-DNA ≥ 500 IU/ml oder über der Obergrenze normaler Tests im Forschungszentrum) oder Hepatitis C (definiert als positives Testergebnis für Hepatitis-C-Antikörper [HCV-Ab] und positive HCV-RNA während des Screening-Zeitraums);
16. Hat eine schlecht kontrollierte oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung: wenn eine symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) oder ein Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Zeitraum oder eine instabile Angina pectoris innerhalb eines Monats vor dem Screening-Zeitraum vorliegt, oder es liegt eine schwere Herzrhythmusstörung vor, die eine Behandlung oder einen Eingriff erfordert, oder es besteht eine Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg, diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg, der nach angemessener Behandlung noch schlecht kontrolliert wird);

17. Andere Umstände, die sich auf die Durchführung der klinischen Studie und die Beurteilung der Studienergebnisse nach Einschätzung des Prüfers auswirken können (z. B. die mögliche mangelnde Compliance des Probanden oder eine andere Krankheit, die die Sicherheit des Probanden oder die Analyse gefährdet). Die Ergebnisse der Tumorgewebesequenzierungsdaten zeigen, dass nicht genügend Neoantigen für die Impfstoffzubereitung verfügbar ist oder die Impfstoffzubereitung fehlschlägt.

    Teil B

18. Hat eine aktive leptomeningeale Erkrankung oder unkontrollierte und unbehandelte Hirnmetastasen;
19. Die Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie hat sich nicht auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 erholt (mit Ausnahme von Alopezie und Pigmentierung), und die Neurotoxizität hat sich nicht auf Grad ≤ 2 erholt.