Vacina Neoantígena MRNA personalizada combinada com Adebrelimabe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas

Critérios de inclusão:

• Parte A e Parte B

  1. Os sujeitos devem compreender e cumprir os procedimentos relevantes do estudo e assinar voluntariamente o termo de consentimento informado pré-seleção;
  2. Idade entre 18 e 75 anos (incluindo valor limite), o gênero não é limitado;
  3. Disposto a fornecer amostras de tecido tumoral para testes genéticos e análise de neoantígenos;
  4. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dos Estados Unidos: 0 ou 1 ponto;
  5. Sobrevida estimada ≥ 6 meses;
  6. Disposto a fornecer amostras de sangue necessárias para a detecção de imunogenicidade e biomarcadores antes e depois do tratamento, das quais as amostras de sangue para testes genéticos durante o período de triagem devem estar livres de transfusões de sangue, hemoderivados e outros fatores estimulantes hematopoiéticos nos 7 dias anteriores à coleta;

  7. A função dos órgãos vitais atende aos seguintes critérios (sem uso de quaisquer componentes sanguíneos e fatores de crescimento celular nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo):

     ① Hemograma de rotina: contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L, contagem de linfócitos (LYM) ≥0,5×109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥1× limite inferior do normal (LLN), hemoglobina (Hb) ≥ 90g/L;

     ② Bioquímica sanguínea: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5× limite superior do normal (ULN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5× ULN, albumina sérica (ALB) ≥30g/L, creatinina sérica (Scr ) ≤ 1×LSN;

     ③ Rotina de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5×ULN;

     ④ Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%;

     ⑤ ECG: intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) <470 mseg; O intervalo QTc deve ser corrigido segundo critérios de Fridericia pela fórmula QTcF = QT/RR^0,33.

  8. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste sérico de gravidez 7 dias antes da primeira dose com resultado negativo; e deve ser não lactante;

  9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujos parceiros sejam mulheres com potencial para engravidar devem concordar em cumprir os requisitos contraceptivos desde o momento da assinatura do termo de consentimento informado até 90 dias após o final da última sessão de tratamento (ver "Métodos Contraceptivos" no Anexo V para detalhes).

     Parte A

  10. NSCLC de estágio IIB, IIIA, ESTÁGIO IIIB (N2) ressecado cirurgicamente com confirmação histológica ou citológica de acordo com as diretrizes da 8ª edição do Comitê Conjunto de Câncer dos Estados Unidos (AJCC);
  11. Recebeu 3-4 ciclos de terapia neoadjuvante com dupleto contendo platina combinado com inibidores de checkpoint imunológico, e a histopatologia do tumor mostrou que a resposta patológica principal (MPR) não foi alcançada após a ressecção radical (ressecção R0); Nenhuma terapia neoadjuvante que exija cirurgia para obter a ressecção R0; (Nota: A resposta patológica principal (MPR) é definida como a porcentagem de células tumorais viáveis ​​residuais no leito tumoral após terapia neoadjuvante ≤ 10%, independentemente de haver células tumorais viáveis ​​remanescentes nos gânglios linfáticos.) ）
  12. As complicações pós-operatórias foram recuperadas ou as complicações são inferiores ao grau 3 de complicação Clavien-Dindo;

  13. Não houve evidência de doença no exame clínico, avaliação radiológica inicial de tomografia computadorizada de tórax e abdômen e ressonância magnética de cabeça nos 14 dias anteriores à primeira dose da vacina.

      Parte B

  14. NSCLC localmente avançado irressecável ou recorrente/metastático confirmado histologicamente ou citologicamente;
  15. Progressão da doença durante ou após terapia de primeira linha contendo platina (com ou sem imunoterapia);
  16. Pelo menos uma lesão tumoral sólida mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. (Nota: Lesões que receberam radioterapia prévia não devem ser utilizadas para lesões-alvo, a menos que haja clara progressão radiográfica após a radioterapia.) ）

Critérios de exclusão:

Parte A e Parte B

1. Carcinoma de pequenas células (CPPC) confirmado histologicamente ou citologicamente, CPPC misto e NSCLC ou outro não-NSCLC;
2. Portadores de mutações condutoras (incluindo, entre outras, alterações nos genes EGFR e ALK) para os quais os medicamentos direcionados foram aprovados para comercialização e estão acessíveis;
3. Recebeu tratamento com vacina de células imunes ou tumorais, incluindo, entre outros, linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), células T receptoras de antígeno quimérico (CAR-T), células T quiméricas receptoras de células T (TCR-T) e vacinas terapêuticas contra tumores;
4. Administração de vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes do período de triagem ou administração planejada durante o estudo e dentro de 90 dias após o final do tratamento medicamentoso do estudo (a vacina inativada é permitida);
5. Qualquer pessoa que não seja adequada para imunoterapia conforme avaliação do investigador;
6. Presença de doenças autoimunes, exceto hipotireoidismo com necessidade de terapia de reposição hormonal devido à tireoidite autoimune;
7. Evidência de infecção tuberculosa ativa no período de 1 ano anterior ao período de triagem, independentemente do tratamento;
8. Indivíduos com história conhecida de pneumonia intersticial ou alta suspeita de pneumonia intersticial, ou evidência de pneumonia intersticial ativa na TC de tórax durante o período de triagem; História conhecida de fibrose pulmonar idiopática, história de pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante ou pneumonia em organização criptogênica);
9. Infecção grave concomitante nos 28 dias anteriores ao período de triagem (como a necessidade de infusão intravenosa de antibióticos, medicamentos antifúngicos ou antivirais de acordo com diagnóstico clínico e padrões de tratamento) ou a presença de infecção ativa que requer infusão intravenosa de antibióticos durante o período de triagem ;
10. Presença de derrame pleural clinicamente não controlado ou ascite com necessidade de toracocentese ou drenagem paracentese nos 14 dias anteriores ao período de triagem;
11. Alergia conhecida ao medicamento em estudo ou a qualquer um de seus excipientes, ou histórico de reações alérgicas graves a outras vacinas;
12. História de outras doenças malignas nos últimos 5 anos, excluindo carcinoma curado in situ do colo do útero, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele, câncer de próstata localizado após ressecção radical, carcinoma ductal in situ após ressecção radical (terapia hormonal para câncer de próstata não metastático ou câncer de mama é permitido) e carcinoma papilífero de tireoide;
13. História conhecida de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
14. Pacientes com imunodeficiências congênitas ou adquiridas, como imunodeficiências celulares (por exemplo, síndrome de DiGeorge, imunodeficiência combinada grave T-negativa [SSCID]) ou imunodeficiências combinadas de células T e B (por exemplo, imunodeficiência combinada T- e B-negativa, Wiskott -Síndrome de Aldrich, ataxia telangiectasia, imunodeficiência comum variável); ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
15. Hepatite B ativa (definida como um resultado de teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B ativo [HBsAg] no período de triagem com detecção de DNA do HBV ≥500 UI/mL ou acima do limite superior do teste normal no centro de pesquisa), ou hepatite C (definido como um resultado de teste positivo para anticorpo da hepatite C [HCV-Ab] e HCV-RNA positivo durante o período de triagem);
16. Tem doença cardiovascular mal controlada ou grave: se houver insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da NYHA), ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao período de triagem, ou angina instável no período de 1 mês antes do período de triagem, ou há arritmia cardíaca grave que requer tratamento ou intervenção, ou há hipertensão (pressão arterial sistólica ≥ 160mmHg, pressão arterial diastólica ≥ 100mmHg que ainda está mal controlada após tratamento adequado);

17. Outras circunstâncias que possam afetar a condução do estudo clínico e o julgamento dos resultados do estudo conforme julgado pelo investigador (como a possível má adesão do sujeito, ou qualquer outra doença que coloque o sujeito em risco para a segurança, ou a análise os resultados dos dados de sequenciação do tecido tumoral mostram que não há neoantigénio suficiente disponível para a preparação da vacina ou a preparação da vacina falha).

    Parte B

18. Tem doença leptomeníngea ativa ou metástases cerebrais não controladas e não tratadas;
19. A toxicidade da terapia antineoplásica anterior não recuperou para o valor basal ou ≤ grau 1 (exceto para alopecia e pigmentação), e a neurotoxicidade não recuperou para o grau ≤ 2.