WL276 CAR-T 细胞治疗 CD276 阳性复发或进展性胶质母细胞瘤患者

纳入标准：

1. 通过组织病理学检查确诊为胶质母细胞瘤；

2. 无法切除的复发性或进展性胶质母细胞瘤患者，对标准治疗失败或不耐受；

   • 患者接受的规范化系统治疗必须符合2022年版《胶质瘤治疗指南》；
   • 治疗不耐受要求：指因呕吐、腹泻、腹痛、骨髓抑制等毒副作用≥3级而无法继续目前有效的全身规范化治疗的患者。因经济或个人原因拒绝理由不予受理；
3. 年龄≥18岁，包括边界值；
4. 预期生存期大于2个月；
5. 至少有1个可测量的颅内病灶符合神经肿瘤反应评估（RANO）标准；
6. 患者须提供2年内符合要求的肿瘤样本（数量符合本研究规定检测要求的石蜡块或未染色切片），且免疫组化检测CD276表达阳性；
7. 卡诺夫斯基（KPS）功能状态评分≥60分；

8. 血常规：

   血红蛋白（Hb）≥90g/L；

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数（PLT）≥70×10^9/L；
   • 淋巴细胞绝对值≥0.5×10^9/L；

9. 肝、肾、心、肺功能满足以下要求：

   肌酐清除率≥60ml/min；丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶 天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN，总胆红素（TBL）≤1.5×ULN（对于可解释为肝脏侵犯的 ALT 和 AST 升高，可将 AST 和 ALT 上限最高可上调5倍，TBL上限最高可上调3倍）；血清白蛋白≥3.0g/dL；左心室射血分数≥50%，无心包积液【超声心动图（Echocardiography，ECHO）检查】，无临床意义的心电图（Electrocardiogram，ECG）结果；

   > 无吸氧条件下血氧饱和度大于95%。

10. 试验开始前血妊娠试验阴性且同意在试验期间直至最后一次随访期间采取有效避孕措施的育龄妇女；有生育伴侣的男性参与者同意在试验期间直至最后一次随访期间采取有效的避孕措施；
11. 自愿参加本实验并签署知情同意书。

排除标准：

1. 需要使用免疫抑制剂的人；或患有自身免疫性疾病的人；
2. 过去接受过或正在等待器官移植的患者；
3. 既往治疗引起的毒性尚未稳定或恢复至≤1级（经研究者判断临床意义不大的病例除外）；
4. 治疗后出现大量无法控制的浆膜液积聚（如胸腔积液、腹腔积液、心包积液）；

5. 细胞采集前规定时间内使用下列药物或治疗方法之一：

   1. 在细胞收集前一周内使用治疗剂量的皮质类固醇。 但允许使用局部和吸入类固醇；
   2. 收集细胞前一周内接受化疗药物。 如果口服化疗药物在细胞采集前已经过了至少3个半衰期，则允许纳入该组；
   3. 细胞采集前5天内使用药物刺激骨髓造血细胞生成的个体；
6. 既往或筛查具有临床意义，且经研究人员评估存在安全风险的中枢神经系统疾病；
7. 以前使用过任何基因治疗产品的个人；
8. 活动性乙型肝炎或丙型肝炎病毒定义为：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且外周血HBV DNA滴度高于检测上限的受试者；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血丙型肝炎病毒RNA（HCV RNA）阳性的个体；感染艾滋病病毒和梅毒的人；
9. 活动性EBV和巨细胞病毒定义为EBV血清中IgM抗体阳性或阴性但EBV-DNA水平高于正常的患者；巨细胞病毒（CMV）血清中IgM抗体阳性或IgM抗体阴性但CMV-DNA高于正常的患者；
10. 在细胞采集前 4 周内使用研究药物。 但如果实验治疗无效或疾病进展，并且在细胞采集前已经过了至少5个半衰期，则允许纳入该组；
11. 细胞采集前4周内接受过放射治疗；
12. 细胞采集前4周内接受过重大手术或重大创伤的患者，或预计在研究期间接受重大手术的患者；
13. 如果细胞输注前已使用抗PD1、PD-L1等免疫治疗，则最后一剂与CAR-T细胞输注之间必须经过至少5个半衰期；
14. 心功能异常包括：长QTc综合征或QTc间期>480 ms；完全性左束支传导阻滞，II/III级房室传导阻滞；需要药物治疗的严重且无法控制的心律失常；筛查前 6 个月内有慢性充血性心力衰竭病史且 NYHA ≥ 3（参见附录 4）且心脏射血分数低于 50%； CTCAE≥3级的心脏瓣膜疾病；筛查前6个月内，有过心肌梗死、心脏血管成形术或支架植入术、不稳定型心绞痛、严重心包疾病或其他有临床意义的心脏病史；
15. 需要抗凝治疗的患者；
16. 需要长期抗血小板治疗的患者；
17. 开始筛查过去6个月内有静脉血栓或肺栓塞症状的病史；
18. 非黑色素瘤皮肤癌或原位癌以外的恶性肿瘤病史（如宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌）（除非处于无病状态至少3年）；
19. 需要静脉注射抗生素来控制或无法控制的感染（真菌、细菌、病毒或其他），例如单纯性尿路感染和细菌性咽炎，如果研究者评估可以通过治疗得到控制，则可以包括在内；
20. 无法进行MRI检查（如安装起搏器、金属假牙等）
21. 研究者应确定患者是否有任何影响遵守研究方案的因素，或者不愿意或不能遵守研究方案中要求的程序。