Terapia con células CAR-T WL276 para pacientes con glioblastoma progresivo o recurrente positivo CD276

Criterios de inclusión:

1. Diagnosticado con glioblastoma mediante examen histopatológico;

2. Pacientes con glioblastoma irresecable recurrente o progresivo que han fracasado o son intolerantes al tratamiento estándar;

   • El tratamiento sistemático estandarizado que reciben los pacientes debe cumplir con la edición 2022 de las “Directrices para el Tratamiento de los Gliomas”;
   • Requisitos para el tratamiento de la intolerancia: Se refiere a pacientes que no pueden continuar con el tratamiento sistémico estandarizado eficaz actual debido a efectos secundarios tóxicos como vómitos, diarrea, dolor abdominal, supresión de la médula ósea, etc. de grado ≥ 3. Negativa por motivos económicos o personales. no se aceptan razones;
3. Edad ≥ 18 años, incluidos los valores límite;
4. Período de supervivencia esperado superior a 2 meses;
5. Hay al menos una lesión intracraneal medible que cumple con los criterios de Evaluación de respuesta neurotumoral (RANO);
6. Los pacientes deben proporcionar muestras de tumores dentro de los 2 años que cumplan con los requisitos (bloques de parafina o secciones sin teñir con una cantidad que cumpla con los requisitos de prueba especificados en este estudio) y que tengan expresión positiva de CD276 detectada mediante inmunohistoquímica;
7. Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60 puntos;

8. Rutina de sangre:

   Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/L;
   • Valor absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L;

9. Las funciones del hígado, riñón, corazón y pulmón cumplen con los siguientes requisitos:

   Tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min; Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × LSN (para la elevación de ALT y AST que puede explicarse por la invasión del hígado, el límite alto de AST y ALT puede ser puede aumentar hasta 5 veces y el límite alto de TBL puede aumentarse hasta 3 veces); Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 %, sin derrame pericárdico [examen ECHO (ecocardiografía, ECHO)], sin resultados de ECG (electrocardiograma, ECG) clínicamente significativos;

   > La saturación de oxígeno en sangre es superior al 95% en condiciones sin inhalación de oxígeno.

10. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa antes del inicio del ensayo y acepten tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período del ensayo hasta el último seguimiento; Los participantes masculinos con parejas reproductivas aceptan tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período de prueba hasta el último seguimiento;
11. Quienes voluntariamente participan en este experimento y firman el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Quienes requieran el uso de inmunosupresores; O personas con enfermedades autoinmunes;
2. Pacientes que hayan recibido o estén esperando un trasplante de órganos en el pasado;
3. La toxicidad causada por el tratamiento anterior no se ha estabilizado ni recuperado a ≤ nivel 1 (excepto en los casos que el investigador considere clínicamente insignificantes);
4. Hay una gran cantidad de acumulación incontrolable de líquido seroso (como derrame pleural, derrame abdominal, derrame pericárdico) después del tratamiento;

5. Utilice cualquiera de los siguientes medicamentos o métodos de tratamiento dentro del tiempo especificado antes de la recolección de células:

   1. Se utilizaron dosis terapéuticas de corticosteroides una semana antes de la recolección de células. Pero se permite el uso de esteroides tópicos e inhalados;
   2. Recibió medicamentos de quimioterapia dentro de una semana antes de la recolección de células. Si el fármaco de quimioterapia oral ha transcurrido al menos 3 semividas antes de la recolección de células, se permite incluirlo en el grupo;
   3. Personas que usan medicamentos para estimular la producción de células hematopoyéticas de la médula ósea dentro de los 5 días anteriores a la recolección de células;
6. Enfermedades del SNC que han tenido importancia clínica en el pasado o en pruebas de detección, y que los investigadores han evaluado como riesgosas para la seguridad;
7. Personas que hayan utilizado previamente algún producto de terapia génica;
8. El virus de la hepatitis B o la hepatitis C activo se define como: sujetos que son positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B B (HBsAg) o el anticuerpo central de la hepatitis B B (HBcAb) y cuyo título de ADN del VHB en sangre periférica es superior al límite superior de detección; Individuos con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC en sangre periférica positivo (ARN del VHC); Personas infectadas con el virus del SIDA y la sífilis;
9. El VEB activo y el citomegalovirus se definen como pacientes con anticuerpos IgM positivos o negativos en el suero del VEB pero niveles de ADN del VEB superiores a lo normal; Pacientes con anticuerpos IgM positivos o anticuerpos IgM negativos pero ADN-CMV superior a lo normal en el suero de citomegalovirus (CMV);
10. Usó el fármaco de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la recolección de células. Pero si el tratamiento experimental es ineficaz o si la enfermedad progresa y han transcurrido al menos 5 vidas medias antes de la recolección de células, se permite su inclusión en el grupo;
11. Recibió radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la recolección de células;
12. Pacientes que se hayan sometido a procedimientos quirúrgicos importantes o traumatismos importantes dentro de las 4 semanas anteriores a la recolección de células, o que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante el período del estudio;
13. Si se ha utilizado inmunoterapia como anti-PD1 y PD-L1 antes de la infusión de células, deben transcurrir al menos cinco vidas medias entre la última dosis y la infusión de células CAR-T;
14. La función cardíaca anormal incluye: síndrome de QTc largo o intervalo QTc >480 ms; Bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular grado II/III; Arritmias graves e incontroladas que requieren tratamiento con medicamentos; Historial de insuficiencia cardíaca congestiva crónica y NYHA ≥ 3 (consulte el Apéndice 4) con una fracción de eyección cardíaca inferior al 50% dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación; Enfermedad de las válvulas cardíacas con CTCAE ≥ 3 grados; Dentro de los primeros 6 meses de la evaluación, ha habido antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o implantación de stent, angina inestable, enfermedad pericárdica grave u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas;
15. Pacientes que requieran terapia anticoagulante;
16. Pacientes que requieran tratamiento antiplaquetario a largo plazo;
17. Iniciar la detección de antecedentes sintomáticos de trombosis venosa o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores;
18. Antecedentes de tumores malignos distintos del cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (como cuello uterino, vejiga, mama) (a menos que se encuentren en un estado libre de enfermedad durante al menos 3 años);
19. Las infecciones (fúngicas, bacterianas, virales u otras) que requieren inyección intravenosa de antibióticos para su control o que son incontrolables, como infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana, pueden incluirse si el investigador evalúa que pueden controlarse mediante tratamiento;
20. No se puede realizar un examen de resonancia magnética (como instalar marcapasos, dentaduras postizas metálicas, etc.)
21. El investigador determinará si el paciente tiene algún factor que afecte el cumplimiento del protocolo, o si no quiere o no puede cumplir con los procedimientos requeridos en el protocolo de investigación.