WL276 CAR-T celleterapi til CD276 positive tilbagevendende eller progressive glioblastompatienter

Inklusionskriterier:

1. Diagnosticeret med glioblastom gennem histopatologisk undersøgelse;

2. Patienter med ikke-operabelt tilbagevendende eller progressivt glioblastom, som har svigtet eller er intolerante over for standardbehandling;

   • Den standardiserede systematiske behandling, som patienterne modtager, skal overholde 2022-udgaven af ​​"Retningslinjer for behandling af gliomer";
   • Krav til behandling af intolerance: Refererer til patienter, der ikke er i stand til at fortsætte den nuværende effektive systemiske standardiserede behandling på grund af toksiske bivirkninger såsom opkastning, diarré, mavesmerter, knoglemarvssuppression osv. af grad ≥ 3. Afslag på grund af økonomisk eller personlig begrundelser accepteres ikke;
3. Alder ≥ 18 år, inklusive grænseværdier;
4. Forventet overlevelsesperiode på mere end 2 måneder;
5. Der er mindst én målbar intrakraniel læsion, der opfylder kriterierne for Neuro Tumor Response Evaluation (RANO);
6. Patienter skal levere tumorprøver inden for 2 år, der opfylder kravene (paraffinblokke eller ufarvede snit med en mængde, der opfylder testkravene specificeret i denne undersøgelse) og have positiv CD276-ekspression påvist ved immunhistokemi;
7. Karnofsky (KPS) funktionel statusscore ≥ 60 point;

8. Blod rutine:

   Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L; Blodpladeantal (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/L;
   • Absolut værdi af lymfocytter ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L;

9. Lever-, nyre-, hjerte- og lungefunktioner opfylder følgende krav:

   Kreatinin-clearance-hastighed ≥ 60 ml/min; Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, total bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN (for forhøjelsen af ​​ALT og ASAT, der kan forklares ved leverinvasion, kan ASAT og ALT høje grænser være opreguleres op til 5 gange, og TBL høj grænse kan opreguleres op til 3 gange); Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 %, ingen perikardiel effusion [ECHO (Ekkokardiografi, ECHO) undersøgelse], ingen klinisk signifikant EKG (Elektrokardiogram, EKG) resultater;

   > Blodets iltmætning er større end 95 % under forhold uden iltindånding.

10. Kvinder i den fødedygtige alder, som har en negativ graviditetstest i blodet før starten af ​​forsøget og accepterer at tage effektive præventionsforanstaltninger i forsøgsperioden indtil sidste opfølgning; Mandlige deltagere med reproduktive partnere er enige om at tage effektive præventionsforanstaltninger under forsøgsperioden indtil sidste opfølgning;
11. De, der frivilligt deltager i dette eksperiment og underskriver den informerede samtykkeformular.

Ekskluderingskriterier:

1. Dem, der kræver brug af immunsuppressiva; Eller personer med autoimmune sygdomme;
2. Patienter, der tidligere har modtaget eller venter på organtransplantation;
3. Toksiciteten forårsaget af tidligere behandling er ikke stabiliseret eller genoprettet til ≤ niveau 1 (bortset fra tilfælde, som forskeren vurderer som klinisk ubetydelige);
4. Der er en stor mængde ukontrollerbar serosalvæskeakkumulering (såsom pleural effusion, abdominal effusion, perikardiel effusion) efter behandling;

5. Brug en af ​​følgende lægemidler eller behandlingsmetoder inden for den angivne tid før celleindsamling:

   1. Brugte terapeutiske doser af kortikosteroider inden for en uge før celleopsamling. Men brugen af ​​topiske og inhalerede steroider er tilladt;
   2. Modtog kemoterapi inden for en uge før celleopsamling. Hvis det orale kemoterapipræparat har passeret mindst 3 halveringstider før celleindsamling, er det tilladt at indgå i gruppen;
   3. Personer, der bruger lægemidler til at stimulere produktionen af ​​hæmatopoietiske knoglemarvsceller inden for 5 dage før celleindsamling;
6. CNS-sygdomme, der tidligere har haft klinisk betydning eller screening, og som er blevet vurderet af forskere som havende sikkerhedsrisici;
7. Personer, der tidligere har brugt genterapiprodukter;
8. Aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-virus er defineret som: forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B B-virusoverfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B B-kerneantistof (HBcAb), og hvis HBV-DNA-titer i perifert blod er højere end den øvre grænse for detektion; Personer med positive hepatitis C virus (HCV) antistoffer og positivt perifert blod HCV RNA (HCV RNA); Mennesker inficeret med AIDS-virus og syfilis;
9. Aktiv EBV og cytomegalovirus er defineret som patienter med positive eller negative IgM-antistoffer i EBV-serum, men EBV-DNA-niveauer højere end normalt; Patienter med IgM-antistofpositivt eller IgM-antistofnegativt, men CMV-DNA højere end normalt i serum af cytomegalovirus (CMV);
10. Brugte forskningslægemidlet inden for 4 uger før celleindsamling. Men hvis den eksperimentelle behandling er ineffektiv, eller hvis sygdommen skrider frem, og der er gået mindst 5 halveringstider før celleindsamling, er det tilladt at indgå i gruppen;
11. Modtog strålebehandling inden for 4 uger før celleindsamling;
12. Patienter, der har gennemgået større kirurgiske procedurer eller betydelige traumer inden for 4 uger før celleindsamling, eller som forventes at gennemgå større operationer i undersøgelsesperioden;
13. Hvis immunterapi såsom anti-PD1 og PD-L1 er blevet brugt før celleinfusion, skal der gå mindst 5 halveringstider mellem den sidste dosis og CAR-T celleinfusion;
14. Unormal hjertefunktion omfatter: langt QTc-syndrom eller QTc-interval >480 ms; Komplet venstre grenblok, grad II/III atrioventrikulær blok; Alvorlige og ukontrollerede arytmier, der kræver medicinbehandling; Anamnese med kronisk kongestiv hjerteinsufficiens og NYHA ≥ 3 (se appendiks 4) med en hjerteudstødningsfraktion på under 50 % inden for de 6 måneder før screening; Hjerteklapsygdom med CTCAE ≥ 3 grad; Inden for de første 6 måneder af screeningen har der været en historie med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stentimplantation, ustabil angina, alvorlig perikardiesygdom eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme;
15. Patienter, der har brug for antikoagulantbehandling;
16. Patienter, der har behov for langvarig antiblodpladebehandling;
17. Start screening for symptomatisk anamnese med venøs trombose eller lungeemboli inden for de foregående 6 måneder;
18. Anamnese med andre ondartede tumorer end ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ (såsom livmoderhals, blære, bryst) (medmindre i en sygdomsfri tilstand i mindst 3 år);
19. Infektioner (svampe, bakterielle, virale eller andre), som kræver intravenøs injektion af antibiotika for kontrol eller er ukontrollerbare, såsom simple urinvejsinfektioner og bakteriel pharyngitis, kan inkluderes, hvis forskeren vurderer, at de kan kontrolleres gennem behandling;
20. Ude af stand til at udføre MR-undersøgelse (såsom installation af pacemakere, metalproteser osv.)
21. Forskeren skal afgøre, om patienten har nogle faktorer, der påvirker overholdelse af protokollen, eller om patienten er uvillig eller ude af stand til at overholde de procedurer, der kræves i forskningsprotokollen.