WL276 CAR-T-celtherapie voor CD276-positieve recidiverende of progressieve glioblastoompatiënten

Inclusiecriteria:

1. Gediagnosticeerd met glioblastoom door middel van histopathologisch onderzoek;

2. Patiënten met een niet-reseceerbaar recidiverend of progressief glioblastoom bij wie de standaardbehandeling niet heeft gefaald of deze niet verdraagt;

   • De gestandaardiseerde systematische behandeling die patiënten ontvangen, moet voldoen aan de editie 2022 van de "Richtlijnen voor de behandeling van gliomen";
   • Vereisten voor de behandeling van intolerantie: Verwijst naar patiënten die niet in staat zijn de huidige effectieve systemische gestandaardiseerde behandeling voort te zetten vanwege toxische bijwerkingen zoals braken, diarree, buikpijn, beenmergsuppressie, etc. van graad ≥ 3. Weigering vanwege economische of persoonlijke redenen worden niet geaccepteerd;
3. Leeftijd ≥ 18 jaar, inclusief grenswaarden;
4. Verwachte overlevingsperiode groter dan 2 maanden;
5. Er is ten minste één meetbare intracraniale laesie die voldoet aan de criteria van Neuro Tumor Response Evaluation (RANO);
6. Patiënten moeten binnen twee jaar tumormonsters verstrekken die aan de vereisten voldoen (paraffineblokken of ongekleurde coupes met een hoeveelheid die voldoet aan de testvereisten die in dit onderzoek zijn gespecificeerd) en waarvan de positieve CD276-expressie is gedetecteerd door immunohistochemie;
7. Karnofsky (KPS) functionele statusscore ≥ 60 punten;

8. Bloedroutine:

   Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l;

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/l; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/l;
   • Absolute waarde van lymfocyten ≥ 0,5 × 10 ^ 9/l;

9. De lever-, nier-, hart- en longfuncties voldoen aan de volgende eisen:

   Creatinineklaringssnelheid ≥ 60 ml/min; Alaninetransaminase (ALAT) en aspartaattransaminase Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN, totaal bilirubine (TBL) ≤ 1,5 x ULN (voor de verhoging van ALAT en ASAT die kan worden verklaard door leverinvasie, kunnen de hoge limieten van ASAT en ALAT worden tot 5-voudig opgereguleerd, en de TBL-bovengrens kan tot 3-voudig worden opgereguleerd); Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl; Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 50%, geen pericardiale effusie [ECHO (echocardiografie, ECHO) onderzoek], geen klinisch significante ECG (elektrocardiogram, ECG) resultaten;

   > De zuurstofverzadiging in het bloed is groter dan 95% onder omstandigheden zonder zuurstofinhalatie.

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die vóór aanvang van de proef een negatieve bloedzwangerschapstest hebben ondergaan en die ermee instemmen effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de proefperiode tot aan de laatste follow-up; Mannelijke deelnemers met reproductieve partners komen overeen om effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de proefperiode tot aan de laatste follow-up;
11. Degenen die vrijwillig deelnemen aan dit experiment en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Degenen die het gebruik van immunosuppressiva nodig hebben; Of personen met auto-immuunziekten;
2. Patiënten die in het verleden een orgaantransplantatie hebben ondergaan of daarop wachten;
3. De toxiciteit veroorzaakt door eerdere behandeling is niet gestabiliseerd of hersteld tot ≤ niveau 1 (behalve in gevallen die door de onderzoeker als klinisch insignificant worden beschouwd);
4. Er is een grote hoeveelheid oncontroleerbare ophoping van serosaal vocht (zoals pleurale effusie, abdominale effusie, pericardiale effusie) na de behandeling;

5. Gebruik een van de volgende medicijnen of behandelmethoden binnen de aangegeven tijd vóór de celverzameling:

   1. Gebruikte therapeutische doses corticosteroïden binnen één week voorafgaand aan de celverzameling. Maar het gebruik van plaatselijke en geïnhaleerde steroïden is toegestaan;
   2. Chemotherapiemedicijnen ontvangen binnen een week voorafgaand aan de celverzameling. Als het orale chemotherapiemedicijn minstens drie halfwaardetijden heeft verstreken vóór de celverzameling, mag het in de groep worden opgenomen;
   3. Personen die geneesmiddelen gebruiken om de productie van hematopoëtische cellen in het beenmerg te stimuleren binnen 5 dagen voorafgaand aan de celverzameling;
6. CZS-ziekten die in het verleden of bij screening klinische betekenis hebben gehad en waarvan door onderzoekers is vastgesteld dat ze veiligheidsrisico's met zich meebrengen;
7. Personen die eerder gentherapieproducten hebben gebruikt;
8. Actief hepatitis B- of hepatitis C-virus wordt gedefinieerd als: personen die positief zijn voor het hepatitis B-B-virusoppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-B-kernantilichaam (HBcAb) en bij wie de HBV-DNA-titer in het perifere bloed hoger is dan de bovenste detectielimiet; Personen met positieve antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) en positief HCV-RNA in perifeer bloed (HCV-RNA); Mensen die besmet zijn met het AIDS-virus en syfilis;
9. Actief EBV en cytomegalovirus worden gedefinieerd als patiënten met positieve of negatieve IgM-antilichamen in EBV-serum, maar EBV-DNA-niveaus hoger dan normaal; Patiënten met IgM-antilichaampositief of IgM-antilichaamnegatief maar CMV-DNA hoger dan normaal in het serum van cytomegalovirus (CMV);
10. Gebruikte het onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de celverzameling. Maar als de experimentele behandeling niet effectief is of als de ziekte voortschrijdt en er minstens vijf halfwaardetijden zijn verstreken vóór de celverzameling, mag deze in de groep worden opgenomen;
11. Radiotherapie ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de celverzameling;
12. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de celverzameling grote chirurgische ingrepen of aanzienlijk trauma hebben ondergaan, of van wie wordt verwacht dat ze tijdens de onderzoeksperiode een grote operatie zullen ondergaan;
13. Als vóór de celinfusie immunotherapie zoals anti-PD1 en PD-L1 is gebruikt, moeten er ten minste vijf halfwaardetijden verstrijken tussen de laatste dosis en de CAR-T-celinfusie;
14. Abnormale hartfunctie omvat: lang QTc-syndroom of QTc-interval>480 ms; Compleet linkerbundeltakblok, atrioventriculair blok graad II/III; Ernstige en ongecontroleerde aritmieën die medicatiebehandeling vereisen; Voorgeschiedenis van chronisch congestief hartfalen en NYHA ≥ 3 (zie bijlage 4) met een hart-ejectiefractie van minder dan 50% binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening; Hartklepziekte met CTCAE ≥ 3 graad; Binnen de eerste zes maanden van de screening is er sprake van een voorgeschiedenis van een hartinfarct, cardiale angioplastiek of stentimplantatie, instabiele angina pectoris, ernstige pericardiale ziekte of andere klinisch significante hartziekten;
15. Patiënten die antistollingstherapie nodig hebben;
16. Patiënten die langdurige bloedplaatjesaggregatieremmers nodig hebben;
17. Start screening op symptomatische voorgeschiedenis van veneuze trombose of longembolie in de afgelopen 6 maanden;
18. Voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren, anders dan niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (zoals baarmoederhalskanker, blaaskanker, borsttumor) (tenzij deze gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij is);
19. Infecties (schimmel-, bacterieel, viraal of anderszins) waarvoor ter controle intraveneuze injectie van antibiotica nodig is of die niet onder controle te houden zijn, zoals eenvoudige urineweginfecties en bacteriële faryngitis, kunnen worden opgenomen als de onderzoeker van oordeel is dat ze door middel van behandeling onder controle kunnen worden gehouden;
20. Kan geen MRI-onderzoek uitvoeren (zoals het installeren van pacemakers, metalen kunstgebitten, enz.)
21. De onderzoeker stelt vast of bij de patiënt factoren aanwezig zijn die de naleving van het protocol beïnvloeden, dan wel niet wil of kan voldoen aan de in het onderzoeksprotocol vereiste procedures.