WL276 CAR-T celleterapi for CD276 positive tilbakevendende eller progressive glioblastompasienter

Inkluderingskriterier:

1. Diagnostisert med glioblastom gjennom histopatologisk undersøkelse;

2. Pasienter med residiverende eller progressivt glioblastom som ikke kan reseceres som har sviktet eller er intolerante overfor standardbehandling;

   • Den standardiserte systematiske behandlingen som mottas av pasienter må være i samsvar med 2022-utgaven av «Retningslinjer for behandling av gliomer»;
   • Krav til behandling av intoleranse: Refererer til pasienter som ikke er i stand til å fortsette dagens effektive systemiske standardiserte behandling på grunn av toksiske bivirkninger som oppkast, diaré, magesmerter, benmargssuppresjon etc. av grad ≥ 3. Avslag på grunn av økonomisk eller personlig grunner godtas ikke;
3. Alder ≥ 18 år, inkludert grenseverdier;
4. Forventet overlevelsesperiode på mer enn 2 måneder;
5. Det er minst én målbar intrakraniell lesjon som oppfyller kriteriene for Neuro Tumor Response Evaluation (RANO);
6. Pasienter må gi tumorprøver innen 2 år som oppfyller kravene (parafinblokker eller ufargede snitt med en mengde som oppfyller testkravene spesifisert i denne studien) og ha positiv CD276-ekspresjon detektert ved immunhistokjemi;
7. Karnofsky (KPS) funksjonsstatusscore ≥ 60 poeng;

8. Blod rutine:

   Hemoglobin (Hb) ≥ 90g/L;

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L; Blodplateantall (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/L;
   • Absolutt verdi av lymfocytter ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L;

9. Lever-, nyre-, hjerte- og lungefunksjoner oppfyller følgende krav:

   Kreatininclearance rate ≥ 60ml/min; Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, total bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN (for forhøyelsen av ALAT og ASAT som kan forklares ved leverinvasjon, kan ASAT og ALT høye grenser være oppreguleres inntil 5 ganger, og TBL høygrense kan oppreguleres inntil 3 ganger); Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %, ingen perikardiell effusjon [EKKO (Ekkokardiografi, ECHO) undersøkelse], ingen klinisk signifikante EKG (Elektrokardiogram, EKG) resultater;

   > Oksygenmetningen i blodet er større enn 95 % under forhold uten oksygeninnånding.

10. Kvinner i fertil alder som har en negativ graviditetstest i blodet før prøvestart og samtykker i å ta effektive prevensjonstiltak i prøveperioden frem til siste oppfølging; Mannlige deltakere med reproduktive partnere samtykker i å ta effektive prevensjonstiltak under prøveperioden frem til siste oppfølging;
11. De som frivillig deltar i dette eksperimentet og signerer skjemaet for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. De som krever bruk av immunsuppressiva; Eller personer med autoimmune sykdommer;
2. Pasienter som har mottatt eller venter på organtransplantasjon tidligere;
3. Toksisiteten forårsaket av tidligere behandling har ikke stabilisert seg eller gjenopprettet til ≤ nivå 1 (bortsett fra tilfeller som forskeren bedømmer som klinisk ubetydelige);
4. Det er en stor mengde ukontrollerbar serosalvæskeansamling (som pleural effusjon, abdominal effusjon, perikardiell effusjon) etter behandling;

5. Bruk noen av følgende legemidler eller behandlingsmetoder innen den angitte tiden før celleinnsamling:

   1. Brukte terapeutiske doser av kortikosteroider innen en uke før celleinnsamling. Men bruk av aktuelle og inhalerte steroider er tillatt;
   2. Fikk kjemoterapimedisiner innen en uke før celleinnsamling. Dersom det orale kjemoterapimedikamentet har passert minst 3 halveringstider før celleinnsamling, er det tillatt å inkluderes i gruppen;
   3. Personer som bruker medikamenter for å stimulere produksjon av benmargshematopoetiske celler innen 5 dager før celleinnsamling;
6. CNS-sykdommer som har tidligere klinisk betydning eller screening, og har blitt vurdert av forskere til å ha sikkerhetsrisiko;
7. Personer som tidligere har brukt genterapiprodukter;
8. Aktivt hepatitt B- eller hepatitt C-virus er definert som: forsøkspersoner som er positive for hepatitt B B-virusoverflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B B-kjerneantistoff (HBcAb) og hvis HBV-DNA-titer i perifert blod er høyere enn den øvre grensen for deteksjon; Personer med positive hepatitt C-virus (HCV) antistoffer og positivt perifert blod HCV RNA (HCV RNA); Personer infisert med AIDS-virus og syfilis;
9. Aktivt EBV og cytomegalovirus er definert som pasienter med positive eller negative IgM-antistoffer i EBV-serum, men EBV-DNA-nivåer høyere enn normalt; Pasienter med IgM-antistoffpositive eller IgM-antistoffnegative, men CMV-DNA høyere enn normalt i serumet til cytomegalovirus (CMV);
10. Brukte forskningsmedisinen innen 4 uker før celleinnsamling. Men hvis den eksperimentelle behandlingen er ineffektiv eller hvis sykdommen utvikler seg, og det har gått minst 5 halveringstider før celleinnsamling, er det lov å inkluderes i gruppen;
11. Mottok strålebehandling innen 4 uker før celleinnsamling;
12. Pasienter som har gjennomgått store kirurgiske inngrep eller betydelige traumer innen 4 uker før celleinnsamling, eller som forventes å gjennomgå større operasjoner i løpet av studieperioden;
13. Dersom immunterapi som anti-PD1 og PD-L1 har blitt brukt før celleinfusjon, må det gå minst 5 halveringstider mellom siste dose og CAR-T celleinfusjon;
14. Unormal hjertefunksjon inkluderer: langt QTc-syndrom eller QTc-intervall>480 ms; Komplett venstre grenblokk, grad II/III atrioventrikulær blokk; Alvorlige og ukontrollerte arytmier som krever medikamentell behandling; Anamnese med kronisk kongestiv hjertesvikt og NYHA ≥ 3 (se vedlegg 4) med en hjerteutdrivningsfraksjon under 50 % innen 6 måneder før screening; Hjerteklaffsykdom med CTCAE ≥ 3 grad; I løpet av de første 6 månedene av screeningen har det vært en historie med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stentimplantasjon, ustabil angina, alvorlig perikardiell sykdom eller andre klinisk signifikante hjertesykdommer;
15. Pasienter som trenger antikoagulantbehandling;
16. Pasienter som trenger langvarig blodplatehemmende behandling;
17. Start screening for symptomatisk historie med venøs trombose eller lungeemboli innen de siste 6 månedene;
18. Anamnese med ondartede svulster andre enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (som livmorhals, blære, bryst) (med mindre de har vært i sykdomsfri tilstand i minst 3 år);
19. Infeksjoner (sopp, bakteriell, viral eller annet) som krever intravenøs injeksjon av antibiotika for kontroll eller er ukontrollerbare, som enkle urinveisinfeksjoner og bakteriell faryngitt, kan inkluderes dersom forskeren vurderer at de kan kontrolleres gjennom behandling;
20. Kan ikke utføre MR-undersøkelse (som å installere pacemakere, metallproteser osv.)
21. Forskeren skal avgjøre om pasienten har noen faktorer som påvirker etterlevelsen av protokollen, eller er uvillig eller ute av stand til å følge prosedyrene som kreves i forskningsprotokollen.