Terapia celular WL276 CAR-T para pacientes com glioblastoma CD276 positivo recorrente ou progressivo

Critérios de inclusão:

1. Diagnosticado com glioblastoma através de exame histopatológico;

2. Pacientes com glioblastoma recorrente ou progressivo irressecável que falharam ou são intolerantes ao tratamento padrão;

   • O tratamento sistemático padronizado recebido pelos pacientes deve obedecer à edição 2022 das “Diretrizes para o Tratamento de Gliomas”;
   • Requisitos para o tratamento da intolerância: Refere-se a pacientes que são incapazes de continuar o atual tratamento sistêmico padronizado eficaz devido a efeitos colaterais tóxicos, como vômitos, diarréia, dor abdominal, supressão da medula óssea, etc., de grau ≥ 3. Recusa devido a motivos econômicos ou pessoais motivos não são aceitos;
3. Idade ≥ 18 anos, incluindo valores limite;
4. Período de sobrevivência esperado superior a 2 meses;
5. Há pelo menos uma lesão intracraniana mensurável que atende aos critérios da Avaliação da Resposta Neuro Tumoral (RANO);
6. Os pacientes devem fornecer amostras de tumor dentro de 2 anos que atendam aos requisitos (blocos de parafina ou seções não coradas com uma quantidade que atenda aos requisitos de teste especificados neste estudo) e tenham expressão positiva de CD276 detectada por imuno-histoquímica;
7. Pontuação do estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60 pontos;

8. Rotina de sangue:

   Hemoglobina (Hb) ≥ 90g/L;

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/L;
   • Valor absoluto de linfócitos ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L;

9. As funções hepática, renal, cardíaca e pulmonar atendem aos seguintes requisitos:

   Taxa de depuração de creatinina ≥ 60ml/min; Alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × LSN (para a elevação de ALT e AST que pode ser explicada pela invasão hepática, AST e limite alto de ALT podem ser regulado positivamente em até 5 vezes, e o limite alto de TBL pode ser regulado positivamente em até 3 vezes); Albumina sérica ≥ 3,0g/dL; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%, sem derrame pericárdico [exame ECO (Ecocardiografia, ECO)], sem resultados de ECG (eletrocardiograma, ECG) clinicamente significativos;

   > A saturação de oxigênio no sangue é superior a 95% em condições sem inalação de oxigênio.

10. Mulheres em idade fértil que tenham um teste de gravidez de sangue negativo antes do início do ensaio e concordem em tomar medidas contraceptivas eficazes durante o período do ensaio até o último acompanhamento; Participantes do sexo masculino com parceiros reprodutivos concordam em tomar medidas contraceptivas eficazes durante o período experimental até o último acompanhamento;
11. Aqueles que participam voluntariamente deste experimento e assinam o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critérios de exclusão:

1. Aqueles que necessitam do uso de imunossupressores; Ou indivíduos com doenças autoimunes;
2. Pacientes que receberam ou aguardam transplante de órgãos no passado;
3. A toxicidade causada pelo tratamento anterior não se estabilizou ou se recuperou para ≤ nível 1 (exceto nos casos julgados pelo pesquisador como clinicamente insignificantes);
4. Há uma grande quantidade de acúmulo incontrolável de líquido seroso (como derrame pleural, derrame abdominal, derrame pericárdico) após o tratamento;

5. Use qualquer um dos seguintes medicamentos ou métodos de tratamento dentro do período especificado antes da coleta de células:

   1. Doses terapêuticas utilizadas de corticosteróides na semana anterior à coleta de células. Mas é permitido o uso de esteroides tópicos e inalatórios;
   2. Recebeu medicamentos quimioterápicos uma semana antes da coleta de células. Se o quimioterápico oral tiver passado pelo menos 3 meias-vidas antes da coleta de células, pode ser incluído no grupo;
   3. Indivíduos que utilizam medicamentos para estimular a produção de células hematopoiéticas da medula óssea nos 5 dias anteriores à coleta de células;
6. Doenças do SNC que tenham significado clínico no passado ou rastreio e que tenham sido avaliadas pelos investigadores como apresentando riscos de segurança;
7. Indivíduos que já utilizaram algum produto de terapia genética;
8. O vírus da hepatite B ou hepatite C ativo é definido como: indivíduos que são positivos para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) e cujo título de DNA de HBV no sangue periférico é superior ao limite superior de detecção; Indivíduos com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV no sangue periférico (RNA do HCV) positivo; Pessoas infectadas com o vírus da AIDS e sífilis;
9. EBV e citomegalovírus ativos são definidos como pacientes com anticorpos IgM positivos ou negativos no soro de EBV, mas níveis de DNA de EBV superiores ao normal; Pacientes com anticorpo IgM positivo ou anticorpo IgM negativo, mas DNA de CMV superior ao normal no soro do citomegalovírus (CMV);
10. Usou o medicamento de pesquisa 4 semanas antes da coleta de células. Mas se o tratamento experimental for ineficaz ou se a doença progredir, e pelo menos 5 meias-vidas tiverem passado antes da coleta de células, é permitida a inclusão no grupo;
11. Recebeu radioterapia nas 4 semanas anteriores à coleta de células;
12. Pacientes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à coleta de células, ou que deverão ser submetidos a uma cirurgia de grande porte durante o período do estudo;
13. Se imunoterapia como anti-PD1 e PD-L1 tiver sido usada antes da infusão de células, pelo menos 5 meias-vidas devem passar entre a última dose e a infusão de células CAR-T;
14. A função cardíaca anormal inclui: síndrome do QTc longo ou intervalo QTc>480 ms; Bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular grau II/III; Arritmias graves e não controladas que requerem tratamento medicamentoso; História de insuficiência cardíaca congestiva crônica e NYHA ≥ 3 (consulte o Apêndice 4) com fração de ejeção cardíaca abaixo de 50% nos 6 meses anteriores à triagem; Valvopatia com CTCAE ≥ grau 3; Nos primeiros 6 meses de triagem, houve história de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável, doença pericárdica grave ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas;
15. Pacientes que necessitam de terapia anticoagulante;
16. Pacientes que necessitam de terapia antiplaquetária de longo prazo;
17. Iniciar triagem para história sintomática de trombose venosa ou embolia pulmonar nos últimos 6 meses;
18. História de tumores malignos que não sejam câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (como cervical, bexiga, mama) (a menos que esteja livre de doença por pelo menos 3 anos);
19. Infecções (fúngicas, bacterianas, virais ou outras) que necessitam de injeção intravenosa de antibióticos para controle ou são incontroláveis, como infecções simples do trato urinário e faringites bacterianas, podem ser incluídas se o pesquisador avaliar que podem ser controladas por meio de tratamento;
20. Incapaz de realizar exames de ressonância magnética (como instalação de marca-passos, dentaduras metálicas, etc.)
21. O pesquisador deve determinar se o paciente possui algum fator que afete a adesão ao protocolo, ou se não deseja ou é incapaz de cumprir os procedimentos exigidos no protocolo de pesquisa.