Terapia cellulare CAR-T WL276 per pazienti con glioblastoma ricorrente o progressivo CD276 positivo

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi di glioblastoma attraverso esame istopatologico;

2. Pazienti con glioblastoma ricorrente o progressivo non resecabile che hanno fallito o sono intolleranti al trattamento standard;

   • Il trattamento sistematico standardizzato ricevuto dai pazienti deve essere conforme all'edizione 2022 delle “Linee guida per il trattamento dei gliomi”;
   • Requisiti per il trattamento dell'intolleranza: si riferisce a pazienti che non sono in grado di continuare l'attuale trattamento sistemico standardizzato efficace a causa di effetti collaterali tossici come vomito, diarrea, dolore addominale, soppressione del midollo osseo, ecc. di grado ≥ 3. Rifiuto dovuto a ragioni economiche o personali i motivi non sono accettati;
3. Età ≥ 18 anni, compresi i valori limite;
4. Periodo di sopravvivenza previsto superiore a 2 mesi;
5. Esiste almeno una lesione intracranica misurabile che soddisfa i criteri di valutazione della risposta neurotumorale (RANO);
6. I pazienti devono fornire campioni di tumore entro 2 anni che soddisfino i requisiti (blocchi di paraffina o sezioni non colorate con una quantità che soddisfi i requisiti di test specificati in questo studio) e con espressione CD276 positiva rilevata mediante immunoistochimica;
7. Punteggio dello stato funzionale Karnofsky (KPS) ≥ 60 punti;

8. Routine del sangue:

   Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/l;

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/L;
   • Valore assoluto dei linfociti ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L;

9. Le funzioni del fegato, dei reni, del cuore e dei polmoni soddisfano i seguenti requisiti:

   Tasso di clearance della creatinina ≥ 60 ml/min; Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN, bilirubina totale (TBL) ≤ 1,5 × ULN (per l'aumento di ALT e AST che può essere spiegato dall'invasione epatica, il limite alto di AST e ALT può essere sovraregolato fino a 5 volte e il limite alto TBL può essere sovraregolato fino a 3 volte); Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL; Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%, nessun versamento pericardico [esame ECHO (ecocardiografia, ECHO)], nessun risultato ECG clinicamente significativo (elettrocardiogramma, ECG);

   > La saturazione di ossigeno nel sangue è superiore al 95% in condizioni di non inalazione di ossigeno.

10. Donne in età fertile che hanno un test di gravidanza del sangue negativo prima dell'inizio dello studio e accettano di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio fino all'ultimo follow-up; I partecipanti di sesso maschile con partner riproduttivi accettano di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di prova fino all'ultimo follow-up;
11. Coloro che partecipano volontariamente a questo esperimento e firmano il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Coloro che richiedono l'uso di immunosoppressori; O individui con malattie autoimmuni;
2. Pazienti che hanno ricevuto o sono in attesa di trapianto di organi in passato;
3. La tossicità causata dal trattamento precedente non si è stabilizzata o è tornata al livello ≤ 1 (ad eccezione dei casi giudicati clinicamente insignificanti dal ricercatore);
4. Dopo il trattamento si verifica un grande accumulo incontrollabile di liquido sieroso (come versamento pleurico, versamento addominale, versamento pericardico);

5. Utilizzare uno dei seguenti farmaci o metodi di trattamento entro il tempo specificato prima della raccolta delle cellule:

   1. Dosi terapeutiche utilizzate di corticosteroidi entro una settimana prima della raccolta delle cellule. Ma è consentito l'uso di steroidi topici e inalatori;
   2. Hanno ricevuto farmaci chemioterapici entro una settimana prima della raccolta delle cellule. Se il farmaco chemioterapico orale ha trascorso almeno 3 emivite prima della raccolta delle cellule, è consentito essere incluso nel gruppo;
   3. Individui che utilizzano farmaci per stimolare la produzione di cellule emopoietiche del midollo osseo entro 5 giorni prima della raccolta delle cellule;
6. Malattie del sistema nervoso centrale che hanno avuto significato clinico in passato o sono state sottoposte a screening e sono state valutate dai ricercatori come aventi rischi per la sicurezza;
7. Individui che hanno precedentemente utilizzato prodotti di terapia genica;
8. Il virus attivo dell'epatite B o dell'epatite C è definito come: soggetti positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B B (HBsAg) o per l'anticorpo core dell'epatite B B (HBcAb) e il cui titolo di HBV DNA nel sangue periferico è superiore al limite superiore di rilevamento; Individui con anticorpi positivi contro il virus dell'epatite C (HCV) e HCV RNA del sangue periferico positivo (HCV RNA); Persone infette dal virus dell'AIDS e dalla sifilide;
9. L'EBV attivo e il citomegalovirus sono definiti come pazienti con anticorpi IgM positivi o negativi nel siero dell'EBV ma livelli di EBV-DNA superiori al normale; Pazienti con anticorpi IgM positivi o anticorpi IgM negativi ma CMV-DNA superiore al normale nel siero del citomegalovirus (CMV);
10. Utilizzato il farmaco di ricerca entro 4 settimane prima della raccolta delle cellule. Ma se il trattamento sperimentale è inefficace o se la malattia progredisce e sono trascorse almeno 5 emivite prima della raccolta delle cellule, è consentita l'inclusione nel gruppo;
11. Radioterapia ricevuta entro 4 settimane prima della raccolta delle cellule;
12. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti o traumi significativi nelle 4 settimane precedenti la raccolta delle cellule o che dovrebbero essere sottoposti a interventi chirurgici importanti durante il periodo di studio;
13. Se prima dell’infusione cellulare è stata utilizzata un’immunoterapia come anti-PD1 e PD-L1, devono essere trascorse almeno 5 emivite tra l’ultima dose e l’infusione di cellule CAR-T;
14. La funzione cardiaca anormale include: sindrome del QTc lungo o intervallo QTc>480 ms; Blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di grado II/III; Aritmie gravi e incontrollate che richiedono un trattamento farmacologico; Storia di insufficienza cardiaca congestizia cronica e NYHA ≥ 3 (fare riferimento all'Appendice 4) con una frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50% nei 6 mesi precedenti lo screening; Malattia della valvola cardiaca con grado CTCAE ≥ 3; Nei primi 6 mesi di screening, è stata riscontrata una storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o impianto di stent, angina instabile, grave malattia pericardica o altre malattie cardiache clinicamente significative;
15. Pazienti che necessitano di terapia anticoagulante;
16. Pazienti che necessitano di terapia antipiastrinica a lungo termine;
17. Iniziare lo screening per storia sintomatica di trombosi venosa o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti;
18. Storia di tumori maligni diversi dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (come cervicale, vescica, mammella) (a meno che non sia in uno stato libero da malattia da almeno 3 anni);
19. Le infezioni (fungine, batteriche, virali o altro) che richiedono l'iniezione endovenosa di antibiotici per il controllo o che sono incontrollabili, come semplici infezioni del tratto urinario e faringite batterica, possono essere incluse se il ricercatore valuta che possono essere controllate attraverso il trattamento;
20. Impossibile eseguire un esame MRI (come l'installazione di pacemaker, protesi metalliche, ecc.)
21. Il ricercatore dovrà determinare se il paziente presenta fattori che influenzano la conformità al protocollo o se non è disposto o non è in grado di rispettare le procedure richieste nel protocollo di ricerca.