Terapia komórkowa WL276 CAR-T dla pacjentów z glejakiem wielopostaciowym nawracającym lub postępującym pod względem CD276

Kryteria włączenia:

1. Zdiagnozowano glejaka wielopostaciowego na podstawie badania histopatologicznego;

2. Pacjenci z nieoperacyjnym glejakiem wielopostaciowym, nawrotowym lub postępującym, u których leczenie standardowe okazało się nieskuteczne lub nie toleruje;

   • Standaryzowane, systematyczne leczenie pacjentów musi być zgodne z „Wytycznymi leczenia glejaków” wydanymi w 2022 r.;
   • Wymagania dotyczące leczenia nietolerancji: Dotyczy pacjentów, którzy nie są w stanie kontynuować dotychczasowego, skutecznego, standardowego leczenia systemowego ze względu na toksyczne skutki uboczne, takie jak wymioty, biegunka, ból brzucha, supresja szpiku kostnego itp. stopnia ≥ 3. Odmowa ze względów ekonomicznych lub osobistych przyczyny nie są akceptowane;
3. Wiek ≥ 18 lat, łącznie z wartościami granicznymi;
4. Oczekiwany okres przeżycia dłuższy niż 2 miesiące;
5. Istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana wewnątrzczaszkowa spełniająca kryteria oceny odpowiedzi nowotworu nerwowego (RANO);
6. Pacjenci muszą w ciągu 2 lat dostarczyć próbki nowotworu spełniające wymagania (bloki parafinowe lub niezabarwione skrawki w ilości spełniającej wymagania badawcze określone w tym badaniu) i wykazujące dodatnią ekspresję CD276 wykrytą metodą immunohistochemiczną;
7. Wynik stanu funkcjonalnego Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60 punktów;

8. Procedura krwi:

   Hemoglobina (Hb) ≥ 90g/L;

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/l;
   • Wartość bezwzględna limfocytów ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L;

9. Funkcje wątroby, nerek, serca i płuc spełniają następujące wymagania:

   Szybkość klirensu kreatyniny ≥ 60 ml/min; Transaminaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN, bilirubina całkowita (TBL) ≤ 1,5 × GGN (w przypadku podwyższenia ALT i AST, które można wytłumaczyć naciekiem wątroby, można określić górną granicę AST i ALT regulowany w górę aż do 5-krotności, a górny limit TBL można zwiększyć aż do 3-krotny); Albumina w surowicy ≥ 3,0 g/dl; Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%, brak płynu w osierdziu [badanie ECHO (Echokardiografia, ECHO)], brak istotnych klinicznie wyników EKG (elektrokardiogram, EKG);

   > Nasycenie krwi tlenem przekracza 95% w warunkach inhalacji bez tlenu.

10. Kobiety w wieku rozrodczym, które przed rozpoczęciem badania mają ujemny wynik testu ciążowego z krwi i wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie próbnym aż do ostatniej wizyty kontrolnej; Uczestnicy płci męskiej mający partnerów reprodukcyjnych wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie próbnym do ostatniej wizyty kontrolnej;
11. Ci, którzy dobrowolnie biorą udział w tym eksperymencie i podpisują formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Ci, którzy wymagają stosowania leków immunosupresyjnych; Lub osoby z chorobami autoimmunologicznymi;
2. Pacjenci, którzy w przeszłości otrzymali przeszczepienie narządu lub oczekują na niego;
3. Toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem nie ustabilizowała się ani nie powróciła do poziomu ≤ 1 (z wyjątkiem przypadków uznanych przez badacza za nieistotne klinicznie);
4. Po leczeniu występuje duża ilość niekontrolowanego gromadzenia się płynu surowiczego (takiego jak wysięk opłucnowy, wysięk w jamie brzusznej, wysięk osierdziowy);

5. Zastosuj którykolwiek z poniższych leków lub metod leczenia w określonym czasie przed pobraniem komórek:

   1. Zastosowano terapeutyczne dawki kortykosteroidów w ciągu tygodnia przed pobraniem komórek. Dozwolone jest jednak stosowanie sterydów miejscowych i wziewnych;
   2. Otrzymał leki chemioterapeutyczne w ciągu tygodnia przed pobraniem komórek. Jeżeli doustny lek chemioterapeutyczny minął co najmniej 3 okresy półtrwania przed pobraniem komórek, można go włączyć do tej grupy;
   3. Osoby stosujące leki stymulujące wytwarzanie komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym w ciągu 5 dni przed pobraniem komórek;
6. Choroby OUN, które miały znaczenie kliniczne w przeszłości lub były przedmiotem badań przesiewowych i które zostały ocenione przez badaczy jako stwarzające zagrożenie dla bezpieczeństwa;
7. Osoby, które wcześniej stosowały jakiekolwiek produkty terapii genowej;
8. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C definiuje się jako: osoby, u których stwierdzono antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i których miano DNA HBV we krwi obwodowej jest wyższe niż górna granica wykrywalności; Osoby z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim wynikiem RNA HCV krwi obwodowej (HCV RNA); Osoby zakażone wirusem AIDS i kiłą;
9. Aktywny wirus EBV i wirus cytomegalii definiuje się jako pacjentów z dodatnimi lub ujemnymi przeciwciałami IgM w surowicy wirusa EBV, ale poziom EBV-DNA jest wyższy niż normalnie; Pacjenci z przeciwciałami IgM dodatnimi lub ujemnymi pod względem przeciwciał IgM, ale CMV-DNA w surowicy wirusa cytomegalii (CMV) są wyższe niż normalnie;
10. Zastosowano badany lek w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek. Jeśli jednak leczenie eksperymentalne jest nieskuteczne lub jeśli choroba postępuje, a przed pobraniem komórek upłynęło co najmniej 5 okresów półtrwania, dopuszcza się włączenie do tej grupy;
11. Otrzymał radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek;
12. Pacjenci, którzy przeszli poważne zabiegi chirurgiczne lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek lub którzy mają przejść poważną operację w okresie badania;
13. Jeżeli przed wlewem komórek zastosowano immunoterapię, taką jak anty-PD1 i PD-L1, pomiędzy ostatnią dawką a wlewem komórek CAR-T musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania;
14. Do nieprawidłowych czynności serca zalicza się: zespół długiego QTc lub odstęp QTc >480 ms; Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy stopnia II/III; Ciężkie i niekontrolowane zaburzenia rytmu wymagające leczenia farmakologicznego; Historia przewlekłej zastoinowej niewydolności serca i NYHA ≥ 3 (patrz Załącznik 4) z frakcją wyrzutową serca poniżej 50% w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Wada zastawki serca o stopniu CTCAE ≥ 3; w ciągu pierwszych 6 miesięcy badania przesiewowego występował zawał mięśnia sercowego, angioplastyka serca lub wszczepienie stentu, niestabilna dławica piersiowa, ciężka choroba osierdzia lub inna klinicznie istotna choroba serca;
15. Pacjenci wymagający leczenia przeciwzakrzepowego;
16. Pacjenci wymagający długotrwałego leczenia przeciwpłytkowego;
17. Rozpocząć badania przesiewowe pod kątem objawów zakrzepicy żylnej lub zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
18. Historia nowotworów złośliwych innych niż czerniak, rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi) (chyba że stan wolny od choroby trwa co najmniej 3 lata);
19. Infekcje (grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne), które wymagają dożylnego wstrzyknięcia antybiotyków w celu kontroli lub których nie można opanować, takie jak proste infekcje dróg moczowych i bakteryjne zapalenie gardła, można uwzględnić, jeśli badacz oceni, że można je kontrolować poprzez leczenie;
20. Niemożność wykonania badania MRI (takiego jak instalacja rozruszników serca, protez metalowych itp.)
21. Badacz ustala, czy u pacjenta występują czynniki wpływające na przestrzeganie protokołu badania lub czy nie chce lub nie może zastosować się do procedur wymaganych protokołem badania.