WL276 CAR-T cellterapi för CD276 positiva återkommande eller progressiva glioblastompatienter

Inklusionskriterier:

1. Diagnostiserats med glioblastom genom histopatologisk undersökning;

2. Patienter med icke-opererbart återkommande eller progressivt glioblastom som har misslyckats eller är intoleranta mot standardbehandling;

   • Den standardiserade systematiska behandlingen som patienter får måste överensstämma med 2022 års upplaga av "Riktlinjer för behandling av gliom";
   • Krav för behandling av intolerans: Avser patienter som inte kan fortsätta den nuvarande effektiva systemiska standardiserade behandlingen på grund av toxiska biverkningar såsom kräkningar, diarré, buksmärtor, benmärgsdämpning etc. av grad ≥ 3. Avslag på grund av ekonomisk eller personlig skäl accepteras inte;
3. Ålder ≥ 18 år, inklusive gränsvärden;
4. Förväntad överlevnadsperiod längre än 2 månader;
5. Det finns minst en mätbar intrakraniell lesion som uppfyller kriterierna för Neuro Tumor Response Evaluation (RANO);
6. Patienterna måste tillhandahålla tumörprover inom 2 år som uppfyller kraven (paraffinblock eller ofärgade sektioner med en mängd som uppfyller testkraven som specificeras i denna studie) och har positivt CD276-uttryck detekterat med immunhistokemi;
7. Karnofsky (KPS) funktionsstatuspoäng ≥ 60 poäng;

8. Blodrutin:

   Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L; Trombocytantal (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/L;
   • Absolut värde av lymfocyter ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L;

9. Lever-, njur-, hjärt- och lungfunktionerna uppfyller följande krav:

   Kreatininclearancehastighet ≥ 60 ml/min; Alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN, totalt bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN (för förhöjningen av ALAT och ASAT som kan förklaras av leverinvasion, kan ASAT och ALT hög gräns vara uppregleras upp till 5-faldigt, och TBL-höggräns kan uppregleras upp till 3-faldigt); Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL; Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 %, ingen perikardiell utgjutning [EKHO (Ekokardiografi, ECHO) undersökning], inga kliniskt signifikanta EKG (Elektrokardiogram, EKG) resultat;

   > Syremättnaden i blodet är större än 95 % under förhållanden utan syreinandning.

10. Kvinnor i fertil ålder som har ett negativt graviditetstest i blodet innan försökets början och samtycker till att vidta effektiva preventivmedel under försöksperioden fram till den sista uppföljningen; Manliga deltagare med reproduktiva partner samtycker till att vidta effektiva preventivmedel under försöksperioden fram till den sista uppföljningen;
11. De som frivilligt deltar i detta experiment och undertecknar formuläret för informerat samtycke.

Uteslutningskriterier:

1. De som kräver användning av immunsuppressiva medel; Eller individer med autoimmuna sjukdomar;
2. Patienter som har fått eller väntar på organtransplantation tidigare;
3. Toxiciteten orsakad av tidigare behandling har inte stabiliserats eller återhämtat sig till ≤ nivå 1 (förutom fall som av forskaren bedöms vara kliniskt obetydliga);
4. Det finns en stor mängd okontrollerbar serosalvätskeansamling (såsom pleurautgjutning, bukutgjutning, perikardiell utgjutning) efter behandling;

5. Använd något av följande läkemedel eller behandlingsmetoder inom den angivna tiden före cellinsamling:

   1. Använde terapeutiska doser av kortikosteroider inom en vecka före cellinsamling. Men användningen av topikala och inhalerade steroider är tillåten;
   2. Fick kemoterapiläkemedel inom en vecka före cellinsamling. Om det orala kemoterapiläkemedlet har passerat minst 3 halveringstider före cellinsamling är det tillåtet att ingå i gruppen;
   3. Individer som använder läkemedel för att stimulera produktion av benmärgshematopoetiska celler inom 5 dagar före cellinsamling;
6. CNS-sjukdomar som har klinisk betydelse i det förflutna eller screening, och som har bedömts av forskare ha säkerhetsrisker;
7. Individer som tidigare har använt någon genterapiprodukter;
8. Aktivt hepatit B- eller hepatit C-virus definieras som: försökspersoner som är positiva för hepatit B B-virusytantigen (HBsAg) eller hepatit B B-kärnantikropp (HBcAb) och vars HBV-DNA-titer i perifert blod är högre än den övre gränsen för detektion; Individer med positiva antikroppar mot hepatit C-virus (HCV) och positivt HCV-RNA från perifert blod (HCV-RNA); Människor infekterade med AIDS-virus och syfilis;
9. Aktivt EBV och cytomegalovirus definieras som patienter med positiva eller negativa IgM-antikroppar i EBV-serum men EBV-DNA-nivåer högre än normalt; Patienter med IgM-antikroppspositiv eller IgM-antikroppsnegativ men CMV-DNA högre än normalt i serum av cytomegalovirus (CMV);
10. Använde forskningsläkemedlet inom 4 veckor före cellinsamling. Men om den experimentella behandlingen är ineffektiv eller om sjukdomen fortskrider, och det har gått minst 5 halveringstider innan cellinsamling, är det tillåtet att inkluderas i gruppen;
11. Fick strålbehandling inom 4 veckor före cellinsamling;
12. Patienter som har genomgått större kirurgiska ingrepp eller betydande trauma inom 4 veckor före cellinsamling, eller som förväntas genomgå större operationer under studieperioden;
13. Om immunterapi såsom anti-PD1 och PD-L1 har använts före cellinfusion, måste minst 5 halveringstider gå mellan den sista dosen och CAR-T-cellinfusionen;
14. Onormal hjärtfunktion inkluderar: långt QTc-syndrom eller QTc-intervall >480 ms; Komplett vänster grenblock, grad II/III atrioventrikulärt block; Allvarliga och okontrollerade arytmier som kräver medicinsk behandling; Historik med kronisk kongestiv hjärtsvikt och NYHA ≥ 3 (se bilaga 4) med en hjärtejektionsfraktion under 50 % inom 6 månader före screening; Hjärtklaffssjukdom med CTCAE ≥ 3 grad; Inom de första 6 månaderna av screening har det förekommit en historia av hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stentimplantation, instabil angina, allvarlig perikardsjukdom eller andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar;
15. Patienter som behöver antikoagulantbehandling;
16. Patienter som behöver långtidsbehandling mot trombocyter;
17. Starta screening för symptomatisk historia av venös trombos eller lungemboli under de senaste 6 månaderna;
18. Historik av maligna tumörer andra än icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (såsom livmoderhals, urinblåsa, bröst) (såvida de inte har varit sjukdomsfritt under minst 3 år);
19. Infektioner (svamp, bakteriell, viral eller annat) som kräver intravenös injektion av antibiotika för kontroll eller är okontrollerbara, såsom enkla urinvägsinfektioner och bakteriell faryngit, kan inkluderas om forskaren bedömer att de kan kontrolleras genom behandling;
20. Kan inte utföra MRT-undersökning (som att installera pacemakers, metallproteser etc.)
21. Forskaren ska avgöra om patienten har några faktorer som påverkar efterlevnaden av protokollet, eller är ovillig eller oförmögen att följa de procedurer som krävs i forskningsprotokollet.