WL276 CAR-T-клеточная терапия для CD276-положительных пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомой

Критерии включения:

1. При гистологическом исследовании поставлен диагноз глиобластома;

2. Пациенты с неоперабельной рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомой, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным или непереносимым;

   • Стандартизированное систематическое лечение, получаемое пациентами, должно соответствовать «Руководству по лечению глиом» издания 2022 года;
   • Требования к лечению непереносимости: Относится к пациентам, которые не могут продолжать текущее эффективное системное стандартизированное лечение из-за токсических побочных эффектов, таких как рвота, диарея, боль в животе, угнетение костного мозга и т. д. степени ≥ 3. Отказ по экономическим или личным причинам. причины не принимаются;
3. Возраст ≥ 18 лет, включая граничные значения;
4. Ожидаемый период выживания более 2 месяцев;
5. Имеется по крайней мере одно измеримое внутричерепное поражение, соответствующее критериям оценки реакции нейроопухолей (RANO);
6. Пациенты должны предоставить образцы опухолей в течение 2 лет, которые соответствуют требованиям (парафиновые блоки или неокрашенные срезы в количестве, соответствующем требованиям тестирования, указанным в этом исследовании) и имеют положительную экспрессию CD276, обнаруженную с помощью иммуногистохимии;
7. балл функционального статуса Карновского (KPS) ≥ 60 баллов;

8. Процедура крови:

   Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л;

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×10^9/л; Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 70×10^9/л;
   • Абсолютное значение лимфоцитов ≥ 0,5×10^9/л;

9. Функции печени, почек, сердца и легких отвечают следующим требованиям:

   Скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин; Аланин-трансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, общий билирубин (ТБЛ) ≤ 1,5 × ВГН (при повышении уровней АЛТ и АСТ, которое можно объяснить инвазией в печень, высокий предел АСТ и АЛТ может быть повышается до 5 раз, а верхний предел TBL может быть повышен до 3 раз); Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл; Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%, отсутствие перикардиального выпота [ЭКО (эхокардиография, ЭХО) исследование], отсутствие клинически значимых результатов ЭКГ (электрокардиограмма, ЭКГ);

   > Насыщение крови кислородом превышает 95% при отсутствии кислорода при вдыхании.

10. Женщины детородного возраста, имеющие отрицательный результат теста на беременность в крови до начала исследования и согласные принимать эффективные меры контрацепции в течение периода исследования до последнего наблюдения; Участники-мужчины, имеющие репродуктивных партнеров, соглашаются принимать эффективные меры контрацепции в течение испытательного периода до последнего последующего наблюдения;
11. Те, кто добровольно примет участие в этом эксперименте и подпишет форму информированного согласия.

Критерии исключения:

1. Тем, кому требуется применение иммунодепрессантов; Или люди с аутоиммунными заболеваниями;
2. Пациенты, получившие или ожидающие трансплантации органов в прошлом;
3. Токсичность, вызванная предыдущим лечением, не стабилизировалась и не восстановилась до уровня ≤ 1 (за исключением случаев, которые исследователь считает клинически незначимыми);
4. После лечения наблюдается большое количество неконтролируемого накопления серозной жидкости (например, плевральный выпот, выпот в брюшной полости, выпот в перикарде);

5. Используйте любой из следующих препаратов или методов лечения в течение указанного времени перед сбором клеток:

   1. Использовали терапевтические дозы кортикостероидов в течение одной недели до сбора клеток. Но допускается применение топических и ингаляционных стероидов;
   2. Получали химиотерапевтические препараты в течение одной недели до сбора клеток. Если пероральный химиопрепарат до момента забора клеток прошел не менее 3 периодов полураспада, его разрешается включить в группу;
   3. Лица, которые используют препараты для стимуляции выработки гемопоэтических клеток костного мозга в течение 5 дней до сбора клеток;
6. Заболевания ЦНС, которые имели клиническое значение в прошлом или проходили скрининг и были оценены исследователями как представляющие угрозу безопасности;
7. Лица, ранее использовавшие какие-либо продукты генной терапии;
8. Активный вирус гепатита В или гепатита С определяется как: субъекты с положительным результатом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) или коровые антитела к вирусу гепатита В (HBcAb) и у которых титр ДНК HBV в периферической крови превышает верхний предел обнаружения; Лица с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и положительным результатом на РНК ВГС в периферической крови (РНК ВГС); Люди, инфицированные вирусом СПИДа и сифилисом;
9. Активный EBV и цитомегаловирус определяются как пациенты с положительными или отрицательными антителами IgM в сыворотке EBV, но уровни ДНК EBV выше нормы; Пациенты с положительными антителами IgM или отрицательными антителами IgM, но уровнем ДНК ЦМВ выше нормы в сыворотке цитомегаловируса (ЦМВ);
10. Исследуемый препарат использовали в течение 4 недель до сбора клеток. Но если экспериментальное лечение неэффективно или если заболевание прогрессирует и до взятия клеток прошло не менее 5 периодов полураспада, его разрешается включить в группу;
11. Получал лучевую терапию в течение 4 недель до сбора клеток;
12. Пациенты, перенесшие серьезные хирургические процедуры или значительную травму в течение 4 недель до сбора клеток или которым ожидается серьезная операция в течение периода исследования;
13. Если перед инфузией клеток применялась иммунотерапия, такая как анти-PD1 и PD-L1, между последней дозой и инфузией CAR-T-клеток должно пройти не менее 5 периодов полувыведения;
14. Нарушение функции сердца включает: синдром удлиненного QTc или интервал QTc >480 мс; Полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада II/III степени; Тяжелые и неконтролируемые аритмии, требующие медикаментозного лечения; Хроническая застойная сердечная недостаточность в анамнезе и NYHA ≥ 3 (см. Приложение 4) с фракцией выброса сердца ниже 50% в течение 6 месяцев до скрининга; Заболевания сердечного клапана со степенью CTCAE ≥ 3; В течение первых 6 месяцев после скрининга в анамнезе имелся инфаркт миокарда, сердечная ангиопластика или имплантация стента, нестабильная стенокардия, тяжелое заболевание перикарда или другие клинически значимые заболевания сердца;
15. Пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия;
16. Пациенты, нуждающиеся в длительной антиагрегантной терапии;
17. Начать скрининг на наличие в анамнезе симптомов венозного тромбоза или тромбоэмболии легочной артерии в течение предыдущих 6 месяцев;
18. Злокачественные опухоли в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы) (кроме случаев, когда в течение как минимум 3 лет состояние отсутствия заболевания);
19. Инфекции (грибковые, бактериальные, вирусные и другие), требующие внутривенного введения антибиотиков для контроля или не поддающиеся контролю, такие как простые инфекции мочевыводящих путей и бактериальный фарингит, могут быть включены, если исследователь считает, что их можно контролировать с помощью лечения;
20. Невозможно провести МРТ-обследование (например, установить кардиостимуляторы, металлические протезы и т. д.)
21. Исследователь должен определить, есть ли у пациента какие-либо факторы, влияющие на соблюдение протокола, или он не желает или не может соблюдать процедуры, предусмотренные протоколом исследования.