Buněčná terapie WL276 CAR-T pro pacienty s pozitivním recidivujícím nebo progresivním glioblastomem CD276

Kritéria zahrnutí:

1. Histopatologickým vyšetřením diagnostikován glioblastom;

2. Pacienti s neresekabilním recidivujícím nebo progresivním glioblastomem, kteří selhali nebo netolerují standardní léčbu;

   • Standardizovaná systematická léčba pacientů musí být v souladu s vydáním „Pokynů pro léčbu gliomů“ z roku 2022;
   • Požadavky na léčbu intolerance: Týká se pacientů, kteří nejsou schopni pokračovat v současné účinné systémové standardizované léčbě kvůli toxickým vedlejším účinkům, jako je zvracení, průjem, bolesti břicha, útlum kostní dřeně atd. stupně ≥ 3. Odmítnutí z důvodu ekonomického nebo osobního důvody nejsou akceptovány;
3. Věk ≥ 18 let, včetně hraničních hodnot;
4. očekávaná doba přežití delší než 2 měsíce;
5. Existuje alespoň jedna měřitelná intrakraniální léze, která splňuje kritéria hodnocení neurotumorové odpovědi (RANO);
6. Pacienti musí do 2 let poskytnout vzorky nádoru, které splňují požadavky (parafínové bloky nebo nebarvené řezy v množství, které splňuje požadavky na testování specifikované v této studii) a mají pozitivní expresi CD276 detekovanou imunohistochemicky;
7. skóre funkčního stavu podle Karnofského (KPS) ≥ 60 bodů;

8. Krevní rutina:

   Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 70 × 10 ^ 9/l;
   • Absolutní hodnota lymfocytů ≥ 0,5 × 10 ^ 9/l;

9. Funkce jater, ledvin, srdce a plic splňují následující požadavky:

   Rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min; Alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN, celkový bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN (pro zvýšení ALT a AST, které lze vysvětlit invazí jater, může být vysoký limit AST a ALT upregulován až 5krát a horní limit TBL může být upregulován až do výše 3-násobný); sérový albumin ≥ 3,0 g/dl; Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %, bez perikardiálního výpotku [ECHO (echokardiografické, ECHO) vyšetření], bez klinicky významných výsledků na EKG (elektrokardiogram, EKG);

   > Nasycení krve kyslíkem je vyšší než 95 % za podmínek bez inhalace kyslíku.

10. Ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test z krve před zahájením studie a souhlasí s tím, že budou během zkušební doby až do poslední kontroly používat účinná antikoncepční opatření; Mužští účastníci s reprodukčními partnerkami souhlasí s tím, že během zkušebního období až do poslední kontroly budou přijímat účinná antikoncepční opatření;
11. Ti, kteří se dobrovolně účastní tohoto experimentu a podepíší informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Ti, kteří vyžadují použití imunosupresiv; Nebo jedinci s autoimunitními chorobami;
2. Pacienti, kteří v minulosti podstoupili transplantaci orgánu nebo na ni čekají;
3. Toxicita způsobená předchozí léčbou se nestabilizovala nebo se nevrátila na úroveň ≤ 1 (s výjimkou případů, které výzkumník posoudil jako klinicky nevýznamné);
4. Po léčbě dochází k velkému množství nekontrolovatelné akumulace serózní tekutiny (jako je pleurální výpotek, abdominální výpotek, perikardiální výpotek);

5. Použijte některý z následujících léků nebo léčebných metod během stanovené doby před odběrem buněk:

   1. Použité terapeutické dávky kortikosteroidů během jednoho týdne před odběrem buněk. Ale použití topických a inhalačních steroidů je povoleno;
   2. Dostali chemoterapeutické léky během jednoho týdne před odběrem buněk. Pokud perorální chemoterapeutický lék prošel alespoň 3 poločasy před odběrem buněk, může být zařazen do skupiny;
   3. Jedinci, kteří užívají léky ke stimulaci produkce hematopoetických buněk kostní dřeně během 5 dnů před odběrem buněk;
6. onemocnění CNS, která mají v minulosti nebo screeningu klinický význam a byla výzkumnými pracovníky posouzena jako bezpečnostní rizika;
7. Jedinci, kteří dříve používali jakékoli produkty genové terapie;
8. Aktivní virus hepatitidy B nebo hepatitidy C je definován jako: subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B B (HBsAg) nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B B (HBcAb) a jejichž titr HBV DNA v periferní krvi je vyšší než horní hranice detekce; Jedinci s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA (HCV RNA) periferní krve; Lidé infikovaní virem AIDS a syfilis;
9. Aktivní EBV a cytomegalovirus jsou definováni jako pacienti s pozitivními nebo negativními protilátkami IgM v séru EBV, ale hladinami EBV-DNA vyššími než je obvyklé; Pacienti s pozitivními protilátkami IgM nebo negativními protilátkami IgM, ale CMV-DNA vyšší než normální v séru cytomegaloviru (CMV);
10. Výzkumný lék byl použit během 4 týdnů před odběrem buněk. Pokud je však experimentální léčba neúčinná nebo pokud onemocnění postupuje a před odběrem buněk uplynulo alespoň 5 poločasů, je povoleno být zařazen do skupiny;
11. Přijímaná radiační terapie během 4 týdnů před odběrem buněk;
12. Pacienti, kteří podstoupili velké chirurgické zákroky nebo významné trauma během 4 týdnů před odběrem buněk, nebo u kterých se očekává, že během období studie podstoupí větší chirurgický zákrok;
13. Pokud byla před infuzí buněk použita imunoterapie, jako je anti-PD1 a PD-L1, mezi poslední dávkou a infuzí buněk CAR-T musí uplynout alespoň 5 poločasů;
14. Abnormální srdeční funkce zahrnuje: syndrom dlouhého QTc nebo QTc interval > 480 ms; Kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární blok II/III stupně; Závažné a nekontrolované arytmie vyžadující medikamentózní léčbu; Anamnéza chronického městnavého srdečního selhání a NYHA ≥ 3 (viz Příloha 4) se srdeční ejekční frakcí pod 50 % během 6 měsíců před screeningem; onemocnění srdečních chlopní s CTCAE ≥ 3 stupně; Během prvních 6 měsíců po screeningu se v anamnéze vyskytl infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo implantace stentu, nestabilní angina pectoris, těžké perikardiální onemocnění nebo jiná klinicky významná srdeční onemocnění;
15. Pacienti, kteří vyžadují antikoagulační léčbu;
16. Pacienti vyžadující dlouhodobou protidestičkovou léčbu;
17. Zahájit screening na symptomatickou anamnézu žilní trombózy nebo plicní embolie během předchozích 6 měsíců;
18. Anamnéza zhoubných nádorů jiných než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (jako je děložní čípek, močový měchýř, prsa) (pokud nebyl ve stavu bez onemocnění po dobu alespoň 3 let);
19. Infekce (plísňové, bakteriální, virové nebo jiné), které vyžadují nitrožilní injekci antibiotik pro kontrolu nebo jsou nekontrolovatelné, jako jsou jednoduché infekce močových cest a bakteriální faryngitida, mohou být zahrnuty, pokud výzkumník vyhodnotí, že mohou být kontrolovány léčbou;
20. Nelze provést vyšetření magnetickou rezonancí (jako je instalace kardiostimulátorů, kovových protéz atd.)
21. Výzkumník určí, zda má pacient nějaké faktory, které ovlivňují dodržování protokolu, nebo zda není ochoten či schopen dodržovat postupy požadované v protokolu výzkumu.