罗替高汀联合卡巴拉汀治疗轻中度阿尔茨海默病的 3 期研究 (DOPAD-3)

纳入标准：

1. 根据 IWG 标准诊断为 AD 的男性和女性（无生育能力，定义见附录 2）
2. 年龄50-85岁
3. MRI 或计算机断层扫描 (CT) 评估，证实 AD 的临床诊断并排除痴呆的其他潜在原因，尤其是脑血管病变（参见排除标准，第 3 条）
4. 显示脑脊液生物标志物数据支持 AD 诊断的患者（仅限捷克共和国：可进行腰椎穿刺用于筛查目的），或淀粉样蛋白宠物扫描呈阳性的患者将有资格参加该研究
5. 使用卡巴拉汀透皮贴剂治疗至少 3 个月保持稳定，其中至少最后一个月的剂量为 9.5 毫克/天，如果患者在使用卡巴拉汀前接受多奈哌齐治疗，则稳定一个月
6. AD 轻度至中度阶段（MMSE ≥18 且 ≤26）
7. 临床痴呆评级 (CDR) 总分为 0.5 或 1（轻度）
8. FAB 评估的额叶功能障碍的证据≤14
9. 根据 GDS < 5，不存在重度抑郁症
10. 五年或以上正规教育
11. 患者病历中记录的先前认知能力下降超过六个月
12. 有一名护理人员在场且与患者居住在同一家庭或与患者互动，并在必要时确保药物管理
13. 住在家中或疗养院环境中且没有持续护理的患者
14. 参加 6 个月临床试验可接受的一般健康状况
15. 筛选前至少一个月对任何其他慢性病进行稳定的药物治疗
16. 没有定期服用违禁药物
17. 患者签署知情同意书。 如果对患者在精神上是否有能力给予知情同意有任何疑问，则在开始任何研究特定程序之前，将由独立医生/神经科医生对患者进行检查并验证其精神上是否有能力。 照顾者签署的同意书

排除标准：

1. 未能进行筛查或基线检查
2. 筛查前 1 个月或筛查期间住院或更换慢性合并药物

3. 临床、实验室或神经影像学检查结果符合：

   • 其他原发性退行性痴呆（路易体痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿病、克雅氏病、唐氏综合症等）；
   • 其他神经退行性疾病（帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等）；
   • 直立性低血压和植物神经紊乱
   • 脑血管疾病（严重梗塞、一处战略性或多发性腔隙性梗塞、广泛的白质病变>占白质总量的四分之一）；
   • 其他中枢神经系统疾病（严重头部外伤、肿瘤、硬膜下血肿或其他占位性病变等）；
   • 癫痫症；
   • 其他影响中枢神经系统的感染性、代谢性或全身性疾病（梅毒、甲状腺功能减退、维生素 B12 或叶酸缺乏、血清电解质超出正常范围、青少年发病的糖尿病等）。
4. 当前 DSM-V 诊断为活动性重度抑郁症、精神分裂症或双相情感障碍
5. C-SSRS 中任何自杀意念或自杀行为（C-SSRS 评分 > 0）

6. 临床上显着的、晚期的或不稳定的疾病，可能会干扰主要或次要变量评估，并且可能使对患者临床或精神状态的评估产生偏差或使患者面临特殊风险，例如：

   • 任何类型的精神病史
   • 慢性肝病、肝功能检查异常或其他肝功能不全迹象（ALT、AST、Gamma GT、碱性磷酸酶 > 2.5 ULN）；
   • 呼吸功能不全;
   • 肾功能不全（血清肌酐 >2 mg/dl）或肌酐清除率 ≤ 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）。 如果肌酐清除率≤30 mL/min，则必须使用胱抑素 C 分析完成肾功能的替代验证。 如果胱抑素C水平正常，则可以将患者纳入；
   • 心脏病（筛查前六个月内患有心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心力衰竭、心肌病）；
   • 心动过缓（心跳<50次/分钟）或心动过速（心跳>95次/分钟）；
   • 需要使用三种以上药物治疗的高血压（>140/90 mm/Hg）或低血压（<90/60 mm/Hg）；
   • 房室传导阻滞（II 型/Mobitz II 型和 III 型）、先天性长 QT 综合征、窦房结功能障碍或 QTcB 间期延长（男性 >450 毫秒，女性 >470 毫秒）；
   • HbA1c > 8.5 定义为未受控制的糖尿病；
   • 过去五年内患有恶性肿瘤，但皮肤恶性肿瘤（黑色素瘤除外）或惰性前列腺癌除外；
   • 转移；
   • 可能妨碍患者完成所有研究要求的残疾（例如 失明、耳聋、严重语言困难等）；
   • 有生育能力和生育潜力的妇女；
   • 长期每日药物摄入量≥14天或预计≥14天：
   • 苯二氮卓类药物、精神安定药或主要镇静剂，
   • 抗癫痫药，
   • 中枢活性抗高血压药（可乐定、L-甲基多巴、胍、胍法辛等），
   • 含有阿片类药物的镇痛剂，
   • 促智药（银杏叶除外）；
   • 怀疑或已知滥用药物或酒精，即每天饮酒超过约 60 克酒精（约 1 升啤酒或 500 毫升葡萄酒），表现为筛查时平均红细胞体积 (MCV) 高于正常值； （请告知所有受试者，由于可能存在累加效应，患者不应将酒精与罗替戈汀合用）。
   • 怀疑或已知对研究治疗的任何成分过敏；
   • 对活性物质罗替高汀或贴剂中含有的任何赋形剂过敏（根据 SmPC）。
   • 参加另一项研究或在前三个月内服用研究药物或 IMP/代谢物半衰期的五倍（以较长者为准）
   • 研究者认为患者不适合纳入的任何状况；
   • 如果患者以任何方式依赖申办者或主要研究者，或者如果患者根据司法或行政命令被安置在机构中。