Uno studio di fase 3 sulla rotigotina in combinazione con rivastigmina nella malattia di Alzheimer da lieve a moderata (DOPAD-3)

Criteri di inclusione:

1. Uomini e donne (non potenzialmente fertili, come definito nell'Appendice 2) con diagnosi di AD secondo i criteri IWG
2. Età 50-85 anni
3. Valutazione mediante risonanza magnetica o tomografia computerizzata (TC), corroborando la diagnosi clinica di AD ed escludendo altre potenziali cause di demenza, in particolare lesioni cerebrovascolari (vedere criteri di esclusione, numero 3)
4. I pazienti che mostrano dati sui biomarcatori del liquido cerebrospinale a supporto della diagnosi di AD (solo per la Repubblica Ceca: le punture lombari possono essere eseguite a scopo di screening) o i pazienti con una Pet Scan per l'amiloide positiva si qualificheranno per lo studio
5. Stabile al trattamento con rivastigmina cerotto transdermico per almeno 3 mesi, di cui almeno l'ultimo mese alla dose di 9,5 mg/die, o per un mese, se il paziente aveva ricevuto donepezil prima di rivastigmina
6. Stadio da lieve a moderato di AD secondo MMSE ≥18 e ≤26
7. Punteggio totale della Clinical Dementia Rating (CDR) pari a 0,5 o 1 (lieve)
8. Evidenza di disfunzioni del lobo frontale valutate mediante FAB ≤14
9. Assenza di malattia depressiva maggiore secondo GDS < 5
10. Istruzione formale per cinque o più anni
11. Precedente declino delle capacità cognitive per più di sei mesi come documentato nelle cartelle cliniche dei pazienti
12. Un caregiver disponibile e che vive nella stessa famiglia o che interagisce con il paziente e disponibile se necessario per assicurare la somministrazione del farmaco
13. Pazienti che vivono a casa o in una casa di cura senza assistenza infermieristica continua
14. Stato di salute generale accettabile per la partecipazione a uno studio clinico di 6 mesi
15. Trattamento farmacologico stabile di qualsiasi altra condizione cronica per almeno un mese prima dello screening
16. Nessuna assunzione regolare di farmaci proibiti
17. Consenso informato firmato dal paziente. In caso di dubbi sulla capacità mentale del paziente di fornire il consenso informato, il paziente verrà esaminato e verificato che sia mentalmente capace da un medico/neurologo indipendente, prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio. Consenso firmato dal caregiver

Criteri di esclusione:

1. Mancata esecuzione degli esami di screening o di base
2. Ospedalizzazione o modifica di farmaci concomitanti cronici un mese prima dello screening o durante il periodo di screening

3. Risultati clinici, di laboratorio o di neuroimaging coerenti con:

   • altre demenze degenerative primitive (demenza a corpi di Lewy, demenza fronto-temporale, malattia di Huntington, malattia di Creutzfeldt-Jakob, sindrome di Down, ecc.);
   • altre patologie neurodegenerative (morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, ecc.);
   • ipotensione ortostatica e disturbi autonomici
   • malattia cerebrovascolare (infarto grave, un infarto lacunare strategico o multiplo, lesioni estese della sostanza bianca > un quarto della sostanza bianca totale);
   • altre malattie del sistema nervoso centrale (gravi traumi cranici, tumori, ematomi subdurali o altri processi occupanti spazio, ecc.);
   • disturbo convulsivo;
   • altre malattie infettive, metaboliche o sistemiche che colpiscono il sistema nervoso centrale (sifilide, presente ipotiroidismo, presente carenza di vitamina B12 o folati, elettroliti sierici fuori range di normalità, diabete mellito ad esordio giovanile, ecc.).
4. Una diagnosi attuale del DSM-V di depressione maggiore attiva, schizofrenia o disturbo bipolare
5. Qualsiasi idea suicidaria o comportamento suicidario nel C-SSRS (punteggio C-SSRS > 0)

6. Malattia clinicamente significativa, avanzata o instabile che può interferire con le valutazioni delle variabili primarie o secondarie e che può influenzare la valutazione dello stato clinico o mentale del paziente o mettere il paziente a rischio particolare, come ad esempio:

   • storia di qualsiasi tipo di psicosi
   • malattia epatica cronica, anomalie nei test di funzionalità epatica o altri segni di insufficienza epatica (ALT, AST, Gamma GT, fosfatasi alcalina > 2,5 ULN);
   • insufficienza respiratoria;
   • insufficienza renale (creatinina sierica >2 mg/dl) o clearance della creatinina ≤ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault). In caso di clearance della creatinina ≤30 ml/min, è necessario completare una verifica alternativa della funzionalità renale utilizzando l'analisi della cistatina C. In caso di livello normale di Cistatina C il paziente può essere incluso;
   • malattie cardiache (infarto miocardico, angina instabile, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia nei sei mesi precedenti lo screening);
   • bradicardia (battito cardiaco <50/min.) o tachicardia (battito cardiaco >95/min);
   • ipertensione (>140/90 mm/Hg) o ipotensione (<90/60 mm/Hg) che richiedono un trattamento con più di tre farmaci;
   • Blocco AV (tipo II/Mobitz II e tipo III), sindrome congenita del QT lungo, disfunzione del nodo senoatriale o intervallo QTcB prolungato (maschi >450 e femmine >470 msec);
   • diabete non controllato definito da HbA1c >8,5;
   • tumori maligni negli ultimi cinque anni, ad eccezione dei tumori maligni della pelle (diversi dal melanoma) o del cancro della prostata indolente;
   • metastasi;
   • disabilità che potrebbe impedire al paziente di completare tutti i requisiti dello studio (ad es. cecità, sordità, grave difficoltà di linguaggio, ecc.);
   • donne fertili e potenzialmente fertili;
   • assunzione cronica giornaliera di farmaci ≥ 14 giorni o prevista per ≥ 14 giorni:
   • benzodiazepine, neurolettici o sedativi importanti,
   • antiepilettici,
   • farmaci antipertensivi attivi a livello centrale (clonidina, l-metil DOPA, guanidina, guanfacina, ecc.),
   • analgesici contenenti oppioidi,
   • farmaci nootropici (eccetto Ginkgo Biloba);
   • abuso sospetto o accertato di droghe o alcol, ovvero più di circa 60 g di alcol (circa 1 litro di birra o 500 ml di vino) al giorno, indicato da un volume corpuscolare medio elevato (MCV) superiore al valore normale allo screening; (Si prega di avvisare tutti i soggetti che, a causa dei possibili effetti additivi, i pazienti non devono assumere alcol in combinazione con rotigotina).
   • allergia sospetta o nota a qualsiasi componente dei trattamenti in studio;
   • ipersensibilità al principio attivo rotigotina o ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nei cerotti (secondo RCP).
   • arruolamento in un altro studio sperimentale o assunzione di un farmaco sperimentale nei tre mesi precedenti o cinque volte l'emivita dell'IMP/metaboliti (a seconda di quale sia il periodo più lungo)
   • qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, rende il paziente non idoneo all'inclusione;
   • se il paziente è in qualsiasi modo dipendente dallo sponsor o dallo sperimentatore principale o se il paziente è ospitato in una struttura per ordine giudiziario o amministrativo.