Een fase 3-onderzoek naar rotigotine in combinatie met rivastigmine bij milde tot matige ziekte van Alzheimer (DOPAD-3)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen (niet-vruchtbaar, zoals gedefinieerd in bijlage 2) met een diagnose van AD volgens IWG-criteria
2. Leeftijd 50-85 jaar
3. MRI of computertomografie (CT) beoordeling, ter bevestiging van de klinische diagnose van AD en uitsluiting van andere mogelijke oorzaken van dementie, vooral cerebrovasculaire laesies (zie uitsluitingscriteria, nummer 3)
4. Patiënten die CSF-biomarkergegevens laten zien die de diagnose AD ondersteunen (alleen voor Tsjechië: lumbale puncties kunnen worden uitgevoerd voor screeningsdoeleinden), of patiënten met een positieve Amyloid Pet Scan komen in aanmerking voor het onderzoek
5. Stabiel bij behandeling met rivastigmine pleisters voor transdermaal gebruik gedurende ten minste 3 maanden, waarvan ten minste de laatste maand 9,5 mg/dag, of gedurende één maand als de patiënt donepezil vóór rivastigmine heeft gekregen
6. Milde tot matige AD-fase volgens MMSE ≥18 en ≤26
7. Clinical Dementia Rating (CDR) totale score van 0,5 of 1 (mild)
8. Bewijs van disfuncties van de frontale kwab zoals beoordeeld door FAB ≤14
9. Afwezigheid van depressieve ziekte volgens GDS van < 5
10. Formeel onderwijs van vijf of meer jaar
11. Eerdere achteruitgang in cognitie gedurende meer dan zes maanden, zoals gedocumenteerd in de medische dossiers van patiënten
12. Een zorgverlener die beschikbaar is en in hetzelfde huishouden woont of interactie heeft met de patiënt en indien nodig beschikbaar is om de toediening van het geneesmiddel te verzekeren
13. Patiënten die thuis of in een verpleeghuis wonen zonder continue verpleegkundige zorg
14. Algemene gezondheidstoestand aanvaardbaar voor deelname aan een klinische proef van zes maanden
15. Stabiele farmacologische behandeling van elke andere chronische aandoening gedurende ten minste één maand voorafgaand aan de screening
16. Geen regelmatige inname van verboden medicijnen
17. Ondertekende geïnformeerde toestemming door de patiënt. Als er enige twijfel bestaat of de patiënt mentaal in staat is om geïnformeerde toestemming te geven, zal de patiënt door een onafhankelijke arts/neuroloog worden onderzocht en gecontroleerd of hij mentaal capabel is, voordat een studiespecifieke procedure wordt gestart. Ondertekende toestemming van de zorgverlener

Uitsluitingscriteria:

1. Het niet uitvoeren van screening of basisonderzoek
2. Ziekenhuisopname of verandering van chronische gelijktijdige medicatie één maand vóór de screening of tijdens de screeningperiode

3. Klinische, laboratorium- of neurobeeldvormingsbevindingen die consistent zijn met:

   • andere primaire degeneratieve dementie (dementie met Lewy bodies, frontotemporale dementie, de ziekte van Huntington, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, het syndroom van Down, enz.);
   • andere neurodegeneratieve aandoeningen (ziekte van Parkinson, amyotrofische laterale sclerose, enz.);
   • orthostatische hypotensie en autonome stoornissen
   • cerebrovasculaire aandoeningen (ernstig infarct, één strategisch of meerdere lacunaire infarcten, uitgebreide laesies in de witte stof > een kwart van de totale witte stof);
   • andere ziekten van het centrale zenuwstelsel (ernstig hoofdtrauma, tumoren, subduraal hematoom of andere ruimte-innemende processen, enz.);
   • epilepsiestoornis;
   • andere infectieuze, metabolische of systemische ziekten die het centrale zenuwstelsel aantasten (syfilis, aanwezige hypothyreoïdie, aanwezige vitamine B12- of folaatdeficiëntie, serumelektrolyten buiten het normale bereik, diabetes mellitus met juveniele aanvang, enz.).
4. Een huidige DSM-V-diagnose van actieve ernstige depressie, schizofrenie of bipolaire stoornis
5. Eventuele suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag in de C-SSRS (C-SSRS-score > 0)

6. Klinisch significante, gevorderde of onstabiele ziekte die de evaluatie van primaire of secundaire variabelen kan verstoren, en die de beoordeling van de klinische of mentale status van de patiënt kan beïnvloeden of de patiënt aan speciaal risico kan blootstellen, zoals:

   • geschiedenis van welke vorm van psychose dan ook
   • chronische leverziekte, afwijkingen in de leverfunctietesten of andere tekenen van leverinsufficiëntie (ALT, AST, Gamma GT, alkalische fosfatase > 2,5 ULN);
   • ademhalingsinsufficiëntie;
   • nierinsufficiëntie (serumcreatinine >2 mg/dl) of creatinineklaring ≤ 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule). In geval van een creatinineklaring ≤30 ml/min moet een alternatieve verificatie van de nierfunctie worden uitgevoerd met behulp van cystatine C-analyse. Bij een normaal cystatine C-niveau kan de patiënt worden geïncludeerd;
   • hartziekte (myocardinfarct, instabiele angina pectoris, hartfalen, cardiomyopathie binnen zes maanden vóór screening);
   • bradycardie (hartslag <50/min.) of tachycardie (hartslag >95/min);
   • hypertensie (>140/90 mm/Hg) of hypotensie (<90/60 mm/Hg) waarvoor behandeling met meer dan drie geneesmiddelen nodig is;
   • AV-blok (type II / Mobitz II en type III), congenitaal lang QT-syndroom, sinusknoopdisfunctie of verlengd QTcB-interval (mannen >450 en vrouwen >470 msec);
   • ongecontroleerde diabetes gedefinieerd als HbA1c >8,5;
   • maligniteiten in de afgelopen vijf jaar, behalve huidmaligniteiten (anders dan melanoom) of indolente prostaatkanker;
   • metastasen;
   • handicap waardoor de patiënt mogelijk niet aan alle onderzoeksvereisten kan voldoen (bijv. blindheid, doofheid, ernstige taalproblemen, enz.);
   • vrouwen die vruchtbaar zijn en zwanger kunnen worden;
   • chronische dagelijkse inname van geneesmiddelen van ≥ 14 dagen of verwacht gedurende ≥ 14 dagen:
   • benzodiazepinen, neuroleptica of ernstige kalmerende middelen,
   • anti-epileptica,
   • centraal actieve antihypertensiva (clonidine, l-methyl DOPA, guanidine, guanfacine, enz.),
   • opioïde bevattende pijnstillers,
   • noötropische medicijnen (behalve Ginkgo Biloba);
   • vermoedelijk of bekend drugs- of alcoholmisbruik, d.w.z. meer dan ongeveer 60 g alcohol (ongeveer 1 liter bier of 500 ml wijn) per dag, wat blijkt uit een verhoogd gemiddeld corpusculair volume (MCV) boven de normale waarde bij screening; (Informeer alle proefpersonen dat patiënten vanwege mogelijke additieve effecten geen alcohol mogen gebruiken in combinatie met rotigotine).
   • vermoedelijke of bekende allergie voor enig onderdeel van de onderzoeksbehandelingen;
   • overgevoeligheid voor de werkzame stof rotigotine of voor één van de hulpstoffen in de pleisters (volgens SmPC).
   • deelname aan een ander onderzoeksonderzoek of inname van een onderzoeksgeneesmiddel in de voorgaande drie maanden of vijf keer de halfwaardetijd van het IMP/metabolieten (welke van de twee het langst is)
   • elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor inclusie;
   • als de patiënt op enigerlei wijze afhankelijk is van de referent of de hoofdonderzoeker of als de patiënt op gerechtelijk of administratief bevel is ondergebracht in een instelling.