呋莫替尼联合贝伐珠单抗一线治疗 EGFR 阳性非小细胞肺癌脑转移的疗效和安全性评估：单臂、开放标签、前瞻性 II 期临床研究 (Better Brain)

纳入标准：

1. 年龄18-75岁。 ECOG 体能状态 (PS) 评分为 0-2。 预计生存时间≥3个月。
2. 经组织学或细胞学证实的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。
3. 通过第一代或第二代测序确认 EGFR 敏感突变 (19del/L858R) 的存在的基线评估。 测试样本可以包括存档的肿瘤组织或筛选期间收集的新鲜肿瘤组织。 如果无法获得，可使用胸腔积液、脑脊液或血液样本进行检测。
4. 无症状脑转移瘤或脱水治疗后颅内高压症状得到控制的患者。 允许在入组时或研究期间继续用药以维持稳定的症状。
5. 对于实质或软脑膜脑转移的患者，MRI必须确认至少一处直径≥5毫米的脑部病灶。
6. 既往未对局部晚期或转移性非小细胞肺癌进行过全身抗肿瘤治疗。 早期NSCLC接受根治性手术、放化疗或辅助治疗（化疗或放疗）的患者，如果治疗后疾病复发或转移，且从最后一次治疗到初次肿瘤复发的时间间隔超过6个月，则可以纳入其中。
7. 主要器官功能正常，符合以下标准：血液学（14天内未输血或造血刺激因子）：血红蛋白（HB）≥90g/L。 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L。 血小板 (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L。 生化：总胆红素 (TBIL) < 1.5 × 正常上限 (ULN)。 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 × ULN（如果存在肝转移，则 ALT 和 AST < 5 × ULN）。 肌酐 (Cr) ≤ 1.25 × ULN 或肌酐清除率 (CCr) ≥ 45 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）。 蛋白尿<2+（如果基线蛋白尿≥2+，则需要24小时尿蛋白定量≤1g）。 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5，活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤ 1.5 × ULN。 通过多普勒超声评估，左心室射血分数 (LVEF) ≥ 正常下限 (50%)。
8. 有生育能力的女性必须同意在研究期间以及研究完成后 6 个月内使用有效的避孕措施（例如宫内节育器、口服避孕药或避孕套）。 入组前7天内血清或尿液妊娠检测呈阴性且非哺乳期。 男性参与者必须同意在研究期间和研究后 6 个月内采取避孕措施。
9. 参与者必须自愿同意参与研究，签署知情同意书，并表现出良好的依从性。

排除标准：

1. 脑和/或软脑膜转移瘤活动性出血
2. 包括贝伐珠单抗、耐力或安罗替尼等药物的治疗。
3. ≥ 2 级毒性 (NCI-CTCAE v4.03)，与研究治疗开始时未解决的既往治疗相关（不包括脱发和铂类药物引起的 2 级神经毒性）。
4. 包括不受控制的恶心/呕吐、吞咽困难、胃肠道切除、慢性腹泻或肠梗阻
5. 既往接受过全脑放射治疗（WBRT）。 首次剂量前 4 周内进行过涉及 >30% 骨髓的放射治疗或广泛放射（非脑转移瘤（如骨转移瘤）的姑息性放射治疗除外）。
6. 高血压控制不佳（定义为尽管采用最佳抗高血压治疗，血压仍≥160/100 mmHg）。 心脏标准，包括：静息时 QTcF ≥ 470 毫秒（三个心电图的平均值，使用 Fredericia 公式校正）。 临床上显着的心律失常、传导异常或心电图改变（例如，完全性左束支传导阻滞、三度房室传导阻滞、二度房室传导阻滞、PR间期≥250毫秒）。 增加 QT 延长或心律失常风险的因素，例如 NYHA III-IV 级心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死，或使用 QT 延长药物。 活动性或不受控制的严重感染。 肝病，包括肝硬化、失代偿性肝病或慢性活动性肝炎。 糖尿病控制不佳（空腹血糖>10 mmol/L）。 尿液分析显示蛋白尿≥2+，通过 24 小时尿蛋白定量 >1.0 g 证实。
7. 存在未愈合的伤口或骨折。
8. NCI-CTCAE > 入组前 4 周内出现 1 级肺出血。 NCI-CTCAE > 入组前 4 周内其他部位出现 2 级出血。 有出血倾向（例如活动性胃肠道溃疡）或接受溶栓或抗凝治疗（例如华法林、肝素或类似药物）的患者。
9. 入组前12个月内有动静脉血栓史，包括中风（短暂性脑缺血发作、脑出血或梗死）、深静脉血栓或肺栓塞。
10. 入组前 3 个月内出现临床显着咯血（>50 mL/天）。 严重出血症状或病症，如胃肠道出血、胃溃疡出血、大便潜血≥2+或血管炎。
11. 有间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇的放射性肺炎或临床活动性间质性肺病的病史。
12. 药物滥用或不受控制的精神疾病史。
13. 尽管进行了对症治疗，胸腔或腹水仍控制不佳，导致≥2级呼吸综合征（≥CTCAE 2级）。
14. 已知的活动性感染，包括： 活动性乙型肝炎（筛查期间 HBsAg 阳性且 HBV-DNA ≥ 2 × 10³ IU/mL）。 丙型肝炎（筛查期间 HCV-Ab 阳性且 HCV-RNA 阳性）。 活动性结核病（一年内活动性感染的证据）。 梅毒（特异性和非特异性抗体阳性）。 HIV 感染（HIV 抗体阳性）。 除非有临床指征，否则不会对活动性感染进行常规筛查。
15. 被认为对患者安全构成风险或妨碍研究完成的严重疾病或病症。
16. 被认为对患者安全构成风险或妨碍研究完成的严重疾病或病症。
17. 既往接受过同种异体骨髓移植。
18. 既往接受过同种异体骨髓移植。 19)研究者认为不适合本研究的任何其他情况。 20) 首次给药前 28 天内进行过重大手术（定义为在研究​​治疗前需要至少 3 周恢复的手术）。