Оценка эффективности и безопасности фурмонертиниба в сочетании с бевацизумабом в качестве терапии первой линии при EGFR-положительном немелкоклеточном раке легкого с метастазами в головной мозг: одногрупповое открытое проспективное клиническое исследование фазы II (Better Brain)

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет. Оценка работоспособности ECOG (PS) 0–2. Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
3. Базовая оценка, подтверждающая наличие мутаций, сенсибилизирующих EGFR (19del/L858R), посредством секвенирования первого или второго поколения. Тестовые образцы могут включать архивную опухолевую ткань или свежую опухолевую ткань, собранную во время скрининга. Если это невозможно, для тестирования можно использовать плевральный выпот, спинномозговую жидкость или образцы крови.
4. Бессимптомные метастазы в головной мозг или пациенты с контролируемыми симптомами внутричерепной гипертензии после лечения обезвоживания. Разрешено продолжать прием лекарств для поддержания стабильных симптомов при включении в исследование или во время исследования.
5. У пациентов с паренхиматозными или лептоменингеальными метастазами в головной мозг МРТ должна подтвердить хотя бы одно поражение головного мозга диаметром ≥5 мм.
6. Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ. Пациенты, перенесшие радикальное хирургическое вмешательство, химиолучевую терапию или адъювантную терапию (химиотерапию или лучевую терапию) по поводу НМРЛ на ранней стадии, могут быть включены в исследование, если у них возник рецидив заболевания или метастазы после лечения, при условии, что интервал от последнего лечения до первоначального рецидива опухоли превышает 6 месяцев.
7. Нормальная функция основных органов при следующих критериях: Гематология (без переливания крови или гемопоэтических стимулирующих факторов в течение 14 дней): Гемоглобин (HB) ≥ 90 г/л. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л. Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 80 × 10⁹/л. Биохимия: общий билирубин (TBIL) < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 × ВГН (при наличии метастазов в печени АЛТ и АСТ < 5 × ВГН). Креатинин (Cr) ≤ 1,25 × ВГН или скорость клиренса креатинина (CCr) ≥ 45 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта). Протеинурия < 2+ (если исходная протеинурия ≥ 2+, необходимо количественное определение белка в суточной моче < 1 г). Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормы (50%) по данным ультразвуковой допплерографии.
8. Женщины детородного возраста должны согласиться использовать эффективные средства контрацепции (например, внутриматочные противозачаточные средства, оральные контрацептивы или презервативы) во время исследования и в течение 6 месяцев после его завершения. Требуется отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование и отсутствие лактации. Участники мужского пола должны согласиться использовать контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после него.
9. Участники должны добровольно дать согласие на участие в исследовании, подписать форму информированного согласия и продемонстрировать хорошее соблюдение требований.

Критерии исключения:

1. Активное кровотечение с метастазами в мозг и/или лептоменингеальные клетки.
2. Включает терапию такими препаратами, как бевацизумаб, выносливость или анлотиниб.
3. ≥ Токсичность 2 степени (NCI-CTCAE v4.03), связанная с предшествующим лечением, не разрешившаяся в начале исследуемого лечения (исключая алопецию и нейротоксичность 2 степени, вызванную препаратами платины).
4. Включает неконтролируемую тошноту/рвоту, невозможность глотания, резекцию желудочно-кишечного тракта, хроническую диарею или кишечную непроходимость.
5. Предварительная лучевая терапия всего мозга (WBRT). Лучевая терапия, поражающая >30% костного мозга, или обширное облучение в течение 4 недель до первой дозы (паллиативная лучевая терапия при метастазах за пределами головного мозга, например, метастазах в костях, исключается).
6. Плохо контролируемая гипертензия (определяется как артериальное давление ≥160/100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию). Сердечные критерии, в том числе: QTcF ≥ 470 мс (среднее значение трех ЭКГ, скорректированное по формуле Фредериции) в покое. Клинически значимые аритмии, нарушения проводимости или изменения ЭКГ (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада третьей степени, АВ-блокада второй степени, интервал PR ≥250 мс). Факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмий, такие как сердечная недостаточность III-IV классов по NYHA, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или использование препаратов, удлиняющих интервал QT. Активные или неконтролируемые тяжелые инфекции. Заболевания печени, включая цирроз, декомпенсированное заболевание печени или хронический активный гепатит. Плохо контролируемый диабет (глюкоза в крови натощак >10 ммоль/л). Анализ мочи показывает протеинурию ≥2+, подтвержденную количественным определением белка в суточной моче >1,0 г.
7. Наличие незаживающих ран или переломов.
8. NCI-CTCAE > Легочное кровотечение 1 степени в течение 4 недель до включения в исследование. NCI-CTCAE > Кровотечение 2 степени в других локализациях в течение 4 недель до включения в исследование. Склонность к кровотечениям (например, активные язвы желудочно-кишечного тракта) или пациенты, получающие тромболитическую или антикоагулянтную терапию (например, варфарин, гепарин или аналогичные средства).
9. Артериальный/венозный тромбоз в анамнезе в течение 12 месяцев до включения в исследование, включая инсульт (например, транзиторную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг или инфаркт), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию.
10. Клинически значимое кровохарканье (>50 мл/день) в течение 3 месяцев до включения в исследование. Симптомы или состояния тяжелого кровотечения, такие как желудочно-кишечное кровотечение, кровоточащие язвы желудка, скрытая кровь в кале ≥2+ или васкулит.
11. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, вызванное приемом лекарств, лучевой пневмонит, требующий применения стероидов, или клинически активное интерстициальное заболевание легких.
12. Злоупотребление психоактивными веществами или неконтролируемые психические расстройства в анамнезе.
13. Плохо контролируемый плевральный или асцитический выпот, несмотря на симптоматическое лечение, вызывает респираторный синдром ≥2 степени (≥2 CTCAE степени 2).
14. Известные активные инфекции, в том числе: Активный гепатит B (HBsAg-положительный и HBV-ДНК ≥ 2 × 10³ МЕ/мл во время скрининга). Гепатит С (положительный результат на антитела к ВГС и положительный результат на РНК ВГС во время скрининга). Активный туберкулез (признаки активной инфекции в течение 1 года). Сифилис (положительный как на специфические, так и на неспецифические антитела). ВИЧ-инфекция (положительный результат на антитела к ВИЧ). Активные инфекции обычно не проверяются, если нет клинических показаний.
15. Тяжелые заболевания или состояния, которые, как считается, представляют угрозу безопасности пациентов или препятствуют завершению исследования.
16. Тяжелые заболевания или состояния, которые, как считается, представляют угрозу безопасности пациентов или препятствуют завершению исследования.
17. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга.
18. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга. 19) Любое другое состояние, признанное исследователем непригодным для исследования. 20) Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы (определяемое как хирургическое вмешательство, требующее не менее 3 недель восстановления перед исследуемым лечением).