Utvärdering av effektiviteten och säkerheten av Furmonertinib kombinerat med Bevacizumab som första linjens behandling för EGFR-positiv icke-småcellig lungcancer med hjärnmetastaser: en enarmad, öppen, prospektiv klinisk fas II-studie (Better Brain)

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18-75 år. ECOG-prestandastatus (PS) poäng på 0-2. Förväntad överlevnadstid på ≥3 månader.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
3. Baslinjeutvärdering som bekräftar närvaron av EGFR-sensibiliserande mutationer (19del/L858R) via första eller andra generationens sekvensering. Testprover kan inkludera arkiverad tumörvävnad eller färsk tumörvävnad insamlad under screening. Om den inte är tillgänglig kan pleurautgjutning, cerebrospinalvätska eller blodprov användas för testning.
4. Asymtomatiska hjärnmetastaser eller de med symtom på kontrollerad intrakraniell hypertoni efter uttorkningsbehandling. Fortsatt medicinering för att bibehålla stabila symtom vid inskrivning eller under studien är tillåten.
5. För patienter med parenkymala eller leptomeningeala hjärnmetastaser måste MRT bekräfta minst en hjärnskada med en diameter ≥5 mm.
6. Ingen tidigare systemisk antitumörbehandling för lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC. Patienter som genomgått radikal kirurgi, kemoradioterapi eller adjuvant terapi (kemoterapi eller strålbehandling) för tidigt stadium av NSCLC kan inkluderas om deras sjukdom återkom eller metastaserades efter behandling, förutsatt att intervallet från den senaste behandlingen till initialt tumörrecidiv överstiger 6 månader.
7. Normal funktion av större organ, med följande kriterier: Hematologi (utan transfusion eller hematopoetiska stimulerande faktorer inom 14 dagar): Hemoglobin (HB) ≥ 90 g/L. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. Trombocyter (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L. Biokemi: Totalt bilirubin (TBIL) < 1,5 × övre normalgräns (ULN). Alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 × ULN (om levermetastaser finns, ALAT och ASAT < 5 × ULN). Kreatinin (Cr) ≤ 1,25 × ULN eller kreatininclearance rate (CCr) ≥ 45 ml/min (med Cockcroft-Gault-formeln). Proteinuri < 2+ (om baslinjeproteinuri ≥ 2+ krävs en 24-timmars urinproteinkvantifiering ≤ 1 g). Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ nedre normalgräns (50 %) bedömd med Doppler-ultraljud.
8. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda effektiva preventivmedel (t.ex. intrauterina anordningar, orala preventivmedel eller kondomer) under studien och i 6 månader efter att den avslutats. Negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före inskrivning och icke-ammande status krävs. Manliga deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under studien och i 6 månader efteråt.
9. Deltagarna måste frivilligt samtycka till att delta i studien, underteckna ett informerat samtyckesformulär och visa god efterlevnad.

Uteslutningskriterier:

1. Aktiv blödning med hjärn- och/eller leptomeningeala metastaser
2. Inkluderar terapier med medel som bevacizumab, uthållighet eller anlotinib.
3. ≥ Grad 2 toxicitet (NCI-CTCAE v4.03) relaterad till tidigare behandlingar som inte försvunnit i början av studiebehandlingen (exklusive alopeci och grad 2 neurotoxicitet orsakad av platinamedel).
4. Inkluderar okontrollerat illamående/kräkningar, oförmåga att svälja, gastrointestinal resektion, kronisk diarré eller tarmobstruktion
5. Tidigare strålbehandling av hela hjärnan (WBRT). Strålbehandling som involverar >30 % av benmärgen eller omfattande strålning inom 4 veckor före den första dosen (palliativ strålbehandling för icke-hjärnmetastaser, såsom benmetastaser, är undantagen).
6. Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som blodtryck ≥160/100 mmHg trots optimal antihypertensiv behandling). Hjärtkriterier, inklusive: QTcF ≥ 470 msek (genomsnitt av tre EKG, korrigerat med Fredericias formel) i vila. Kliniskt signifikanta arytmier, överledningsstörningar eller EKG-förändringar (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens AV-block, andra gradens AV-block, PR-intervall ≥250 msek). Faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmier, såsom NYHA klass III-IV hjärtsvikt, hypokalemi, medfött långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död under 40 års ålder, eller användning av QT-förlängande mediciner. Aktiva eller okontrollerade svåra infektioner. Leversjukdom, inklusive cirros, dekompenserad leversjukdom eller kronisk aktiv hepatit. Dåligt kontrollerad diabetes (fastande blodsocker >10 mmol/L). Urinanalys som visar ≥2+ proteinuri, bekräftad av 24-timmars urinproteinkvantifiering >1,0 g.
7. Förekomst av oläkta sår eller frakturer.
8. NCI-CTCAE > Grad 1 lungblödning inom 4 veckor före inskrivning. NCI-CTCAE > Grad 2 blödning på andra platser inom 4 veckor före inskrivning. Blödningstendenser (t.ex. aktiva gastrointestinala sår) eller patienter på trombolytisk eller antikoagulerande behandling (t.ex. warfarin, heparin eller liknande medel).
9. Anamnes med arteriell/venös trombos inom 12 månader före inskrivning, inklusive stroke (t.ex. övergående ischemisk attack, hjärnblödning eller infarkt), djup ventrombos eller lungemboli.
10. Kliniskt signifikant hemoptys (>50 ml/dag) inom 3 månader före inskrivning. Allvarliga blödningssymtom eller tillstånd som gastrointestinala blödningar, blödande magsår, ockult blod av avföring ≥2+ eller vaskulit.
11. Historik av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, steroidkrävande strålningspneumonit eller kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
12. Tidigare missbruk eller okontrollerade psykiatriska störningar.
13. Dåligt kontrollerade pleurala eller ascitiska utgjutningar trots symtomatisk behandling, orsakar grad ≥2 respiratoriskt syndrom (≥CTCAE grad 2).
14. Kända aktiva infektioner, inklusive: Aktiv hepatit B (HBsAg-positiv och HBV-DNA ≥ 2 × 10³ IE/ml under screening). Hepatit C (HCV-Ab-positiv och HCV-RNA-positiv under screening). Aktiv tuberkulos (bevis på aktiv infektion inom 1 år). Syfilis (positiva för både specifika och icke-specifika antikroppar). HIV-infektion (HIV-antikroppspositiv). Aktiva infektioner screenas inte rutinmässigt om det inte är kliniskt indicerat.
15. Allvarliga sjukdomar eller tillstånd som anses utgöra risker för patientsäkerheten eller hindra studiens slutförande.
16. Allvarliga sjukdomar eller tillstånd som anses utgöra risker för patientsäkerheten eller hindra studiens slutförande.
17. Tidigare allogen benmärgstransplantation.
18. Tidigare allogen benmärgstransplantation. 19) Alla andra tillstånd som prövaren bedömer vara olämpliga för studien. 20) Större operation inom 28 dagar före den första dosen (definierad som operationer som kräver minst 3 veckors återhämtning före studiebehandling).