Hodnocení účinnosti a bezpečnosti furmonertinibu v kombinaci s bevacizumabem jako léčba první linie u EGFR-pozitivního nemalobuněčného karcinomu plic s metastázami v mozku: jednoramenná, otevřená, prospektivní klinická studie fáze II (Better Brain)

Kritéria zahrnutí:

1. Ve věku 18-75 let. ECOG skóre stavu výkonu (PS) 0-2. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený non-skvamózní nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).
3. Základní hodnocení potvrzující přítomnost EGFR-senzibilizujících mutací (19del/L858R) prostřednictvím sekvenování první nebo druhé generace. Testované vzorky mohou zahrnovat archivovanou nádorovou tkáň nebo čerstvou nádorovou tkáň odebranou během screeningu. Pokud není k dispozici, lze k testování použít vzorky pleurálního výpotku, mozkomíšního moku nebo krve.
4. Asymptomatické metastázy v mozku nebo ty s kontrolovanými příznaky intrakraniální hypertenze po léčbě dehydratací. Pokračující medikace k udržení stabilních symptomů při zařazení nebo během studie je povolena.
5. U pacientů s parenchymálními nebo leptomeningeálními metastázami v mozku musí MRI potvrdit alespoň jednu mozkovou lézi o průměru ≥5 mm.
6. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC. Pacienti, kteří podstoupili radikální operaci, chemoradioterapii nebo adjuvantní terapii (chemoterapii nebo radioterapii) pro časné stadium NSCLC, mohou být zařazeni, pokud se jejich onemocnění po léčbě recidivovalo nebo metastázovalo, za předpokladu, že interval od poslední léčby do počáteční recidivy nádoru přesáhne 6 měsíců.
7. Normální funkce hlavních orgánů podle následujících kritérií: Hematologie (bez transfuze nebo hematopoetických stimulačních faktorů do 14 dnů): Hemoglobin (HB) ≥ 90 g/l. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l. Krevní destičky (PLT) ≥ 80 × 10⁹/l. Biochemie: Celkový bilirubin (TBIL) < 1,5 × horní hranice normy (ULN). Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 × ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ALT a AST < 5 × ULN). Kreatinin (Cr) ≤ 1,25 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr) ≥ 45 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce). Proteinurie < 2+ (pokud výchozí proteinurie ≥ 2+, je nutná 24hodinová kvantifikace proteinu v moči ≤ 1 g). Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní mez normálu (50 %) podle dopplerovského ultrazvuku.
8. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (např. nitroděložních tělísek, perorální antikoncepce nebo kondomů) během studie a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení. Je vyžadován negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením a bez laktace. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepce během studie a 6 měsíců po ní.
9. Účastníci musí dobrovolně souhlasit s účastí ve studii, podepsat formulář informovaného souhlasu a prokázat dobrou shodu.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní krvácení s mozkovými a/nebo leptomeningeálními metastázami
2. Zahrnuje terapie látkami, jako je bevacizumab, vytrvalost nebo anlotinib.
3. ≥ Toxicita 2. stupně (NCI-CTCAE v4.03) související s předchozí léčbou, která se nevyřešila na začátku studijní léčby (s výjimkou alopecie a neurotoxicity 2. stupně způsobené platinovými látkami).
4. Zahrnuje nekontrolovanou nevolnost/zvracení, neschopnost polykat, gastrointestinální resekci, chronický průjem nebo střevní obstrukci
5. Předchozí radioterapie celého mozku (WBRT). Radioterapie zahrnující > 30 % kostní dřeně nebo rozsáhlé ozařování během 4 týdnů před první dávkou (paliativní radioterapie pro nemozkové metastázy, jako jsou kostní metastázy, je vyňata).
6. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako krevní tlak ≥160/100 mmHg navzdory optimální antihypertenzní léčbě). Srdeční kritéria, včetně: QTcF ≥ 470 ms (průměr ze tří EKG, korigováno pomocí Fredericiina vzorce) v klidu. Klinicky významné arytmie, abnormality vedení nebo změny EKG (např. úplná blokáda levého raménka, AV blokáda třetího stupně, AV blokáda druhého stupně, PR interval ≥250 ms). Faktory zvyšující riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmií, jako je srdeční selhání NYHA třídy III-IV, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo užívání léků prodlužujících QT interval. Aktivní nebo nekontrolované těžké infekce. Onemocnění jater, včetně cirhózy, dekompenzovaného onemocnění jater nebo chronické aktivní hepatitidy. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno >10 mmol/l). Analýza moči prokázala proteinurii ≥2+, potvrzenou 24hodinovou kvantifikací proteinu v moči >1,0 g.
7. Přítomnost nezhojených ran nebo zlomenin.
8. NCI-CTCAE > plicní krvácení 1. stupně během 4 týdnů před zařazením. NCI-CTCAE > Krvácení stupně 2 na jiných místech během 4 týdnů před zařazením. Tendence ke krvácení (např. aktivní gastrointestinální vředy) nebo pacienti na trombolytické nebo antikoagulační léčbě (např. warfarin, heparin nebo podobná činidla).
9. Arteriální/žilní trombóza v anamnéze během 12 měsíců před zařazením, včetně mrtvice (např. přechodný ischemický záchvat, mozkové krvácení nebo infarkt), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie.
10. Klinicky významná hemoptýza (>50 ml/den) během 3 měsíců před zařazením. Závažné krvácivé příznaky nebo stavy, jako je gastrointestinální krvácení, krvácivé žaludeční vředy, skrytá krev ve stolici ≥2+ nebo vaskulitida.
11. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující steroidy nebo klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění.
12. Anamnéza zneužívání návykových látek nebo nekontrolovaných psychiatrických poruch.
13. Špatně kontrolované pleurální nebo ascitické výpotky navzdory symptomatické léčbě způsobující respirační syndrom ≥2 (≥CTCAE stupeň 2).
14. Známé aktivní infekce, včetně: Aktivní hepatitidy B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA ≥ 2 × 10³ IU/ml během screeningu). Hepatitida C (HCV-Ab pozitivní a HCV-RNA pozitivní během screeningu). Aktivní tuberkulóza (důkaz aktivní infekce do 1 roku). Syfilis (pozitivní specifické i nespecifické protilátky). HIV infekce (pozitivní HIV protilátky). Aktivní infekce nejsou rutinně vyšetřovány, pokud nejsou klinicky indikovány.
15. Závažná onemocnění nebo stavy, které představují riziko pro bezpečnost pacienta nebo brání dokončení studie.
16. Závažná onemocnění nebo stavy, které představují riziko pro bezpečnost pacienta nebo brání dokončení studie.
17. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.
18. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně. 19) Jakýkoli jiný stav, který zkoušející považuje za nevhodný pro studii. 20)Větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou (definovaný jako operace vyžadující alespoň 3 týdny zotavení před léčbou studiem).