Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania furmonertynibu w skojarzeniu z bewacyzumabem jako leczenia pierwszego rzutu w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc z przerzutami do mózgu z dodatnim wynikiem EGFR: jednoramienne, otwarte prospektywne badanie kliniczne fazy II (Better Brain)

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat. Wynik stanu sprawności ECOG (PS) 0-2. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesięcy.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC).
3. Ocena wyjściowa potwierdzająca obecność mutacji uwrażliwiających na EGFR (19del/L858R) poprzez sekwencjonowanie pierwszej lub drugiej generacji. Próbki testowe mogą obejmować zarchiwizowaną tkankę nowotworową lub świeżą tkankę nowotworową pobraną podczas badań przesiewowych. Jeśli nie jest to możliwe, do badania można zastosować wysięk opłucnowy, płyn mózgowo-rdzeniowy lub próbki krwi.
4. Bezobjawowe przerzuty do mózgu lub osoby z kontrolowanymi objawami nadciśnienia wewnątrzczaszkowego po leczeniu odwodnieniem. Dozwolone jest kontynuacja leczenia w celu utrzymania stabilnych objawów w momencie włączenia do badania lub w trakcie badania.
5. U pacjentów z przerzutami do mózgu w miąższu lub oponach mózgowo-rdzeniowych badanie MRI musi potwierdzić co najmniej jedną zmianę w mózgu o średnicy ≥5 mm.
6. Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w przypadku miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC. Do badania można włączyć pacjentów, którzy przeszli radykalną operację, chemioradioterapię lub terapię uzupełniającą (chemioterapię lub radioterapię) z powodu wczesnego stadium NSCLC, jeśli po leczeniu wystąpił nawrót choroby lub wystąpiły przerzuty, pod warunkiem, że odstęp od ostatniego leczenia do początkowego nawrotu nowotworu przekracza 6 miesięcy.
7. Prawidłowa czynność głównych narządów, przy spełnieniu następujących kryteriów: Hematologia (bez transfuzji i czynników stymulujących układ krwiotwórczy w ciągu 14 dni): Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l. Płytki krwi (PLT) ≥ 80 × 10⁹/l. Biochemia: Bilirubina całkowita (TBIL) < 1,5 × górna granica normy (GGN). Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 2,5 × GGN (w przypadku obecności przerzutów do wątroby, ALT i AST < 5 × GGN). Kreatynina (Cr) ≤ 1,25 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (CCr) ≥ 45 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta). Białkomocz < 2+ (jeśli wyjściowy białkomocz ≥ 2+, wymagane jest oznaczenie ilościowe białka w moczu w ciągu 24 godzin ≤ 1 g). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (50%) oceniana w badaniu USG Doppler.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. wkładki wewnątrzmacicznej, doustnych środków antykoncepcyjnych lub prezerwatyw) w trakcie badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed zapisem oraz stan nielaktacyjny. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w trakcie badania i przez 6 miesięcy po nim.
9. Uczestnicy muszą dobrowolnie wyrazić zgodę na udział w badaniu, podpisać formularz świadomej zgody i wykazać, że przestrzegają zasad.

Kryteria wykluczenia:

1. Aktywne krwawienie z przerzutami do mózgu i/lub opon mózgowo-rdzeniowych
2. Obejmuje terapie z użyciem takich środków jak bewacyzumab, wytrzymałość lub anlotynib.
3. ≥ Toksyczność stopnia 2. (NCI-CTCAE v4.03) związana z wcześniejszym leczeniem, która nie ustąpiła na początku leczenia objętego badaniem (z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności stopnia 2. spowodowanej środkami platynowymi).
4. Obejmuje niekontrolowane nudności/wymioty, niemożność przełykania, resekcję przewodu pokarmowego, przewlekłą biegunkę lub niedrożność jelit
5. Wcześniejsza radioterapia całego mózgu (WBRT). Radioterapia obejmująca > 30% szpiku kostnego lub rozległe napromienianie w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (nie obejmuje radioterapii paliatywnej w przypadku przerzutów poza mózgiem, takich jak przerzuty do kości).
6. Źle kontrolowane nadciśnienie (definiowane jako ciśnienie krwi ≥160/100 mmHg pomimo optymalnej terapii przeciwnadciśnieniowej). Kryteria kardiologiczne, w tym: QTcF ≥ 470 ms (średnia z trzech zapisów EKG, skorygowana wzorem Fredericii) w spoczynku. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu, zaburzenia przewodzenia lub zmiany w EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV III stopnia, blok AV II stopnia, odstęp PR ≥250 ms). Czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub arytmii, takie jak niewydolność serca III-IV klasy NYHA, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, zespół długiego odstępu QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia lub stosowanie leków wydłużających odstęp QT. Aktywne lub niekontrolowane ciężkie zakażenia. Choroby wątroby, w tym marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo >10 mmol/l). Badanie moczu wykazało białkomocz ≥2+, potwierdzone dobową oceną ilościową białka w moczu >1,0 g.
7. Obecność niezagojonych ran lub złamań.
8. NCI-CTCAE > Krwawienie płucne stopnia 1. w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. NCI-CTCAE > Krwawienie stopnia 2. w innych miejscach w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Skłonność do krwawień (np. czynne wrzody żołądka i jelit) lub pacjenci przyjmujący leki trombolityczne lub przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, heparyna lub podobne leki).
9. Zakrzepica tętnicza/żylna w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania, w tym udar (np. przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy lub zawał), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.
10. Klinicznie istotne krwioplucie (>50 ml/dzień) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania. Objawy lub stany ciężkiego krwawienia, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiące wrzody żołądka, krew utajona w kale ≥2 lub zapalenie naczyń.
11. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc polekowa, popromienne zapalenie płuc wymagające stosowania steroidów lub klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc.
12. Historia nadużywania substancji lub niekontrolowanych zaburzeń psychicznych.
13. Źle kontrolowany wysięk do opłucnej lub puchliny brzusznej pomimo leczenia objawowego, powodujący zespół oddechowy stopnia ≥2 (≥2. stopnia według CTCAE).
14. Znane aktywne zakażenia, w tym: Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA ≥ 2 × 103 j.m./ml podczas badania przesiewowego). Wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV-Ab-dodatni i HCV-RNA-dodatni podczas badania przesiewowego). Aktywna gruźlica (dowody aktywnej infekcji w ciągu 1 roku). Kiła (dodatnie przeciwciała swoiste i nieswoiste). Zakażenie wirusem HIV (pozytywny wynik na obecność przeciwciał HIV). Aktywne zakażenia nie są rutynowo poddawane badaniom przesiewowym, chyba że jest to wskazane klinicznie.
15. Ciężkie choroby lub stany uznane za stwarzające ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta lub utrudniające ukończenie badania.
16. Ciężkie choroby lub stany uznane za stwarzające ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta lub utrudniające ukończenie badania.
17. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
18. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego. 19) Każdy inny stan uznany przez badacza za nieodpowiedni do badania. 20) Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki (zdefiniowany jako zabieg chirurgiczny wymagający co najmniej 3 tygodni rekonwalescencji przed leczeniem objętym badaniem).