Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van furmonertinib in combinatie met bevacizumab als eerstelijnsbehandeling voor EGFR-positieve niet-kleincellige longkanker met hersenmetastasen: een eenarmig, open-label, prospectief fase II klinisch onderzoek (Better Brain)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 jaar. ECOG-prestatiestatus (PS)-score van 0-2. Verwachte overlevingstijd van ≥3 maanden.
2. Histologisch of cytologisch bevestigde niet-plaveiselcel-niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
3. Basislijnevaluatie die de aanwezigheid van EGFR-sensibiliserende mutaties (19del/L858R) bevestigt via sequencing van de eerste of tweede generatie. Testmonsters kunnen bestaan ​​uit gearchiveerd tumorweefsel of vers tumorweefsel dat tijdens de screening is verzameld. Als deze niet beschikbaar zijn, kunnen voor het testen pleurale effusie, hersenvocht of bloedmonsters worden gebruikt.
4. Asymptomatische hersenmetastasen of patiënten met gecontroleerde symptomen van intracraniale hypertensie na behandeling met uitdroging. Voortzetting van medicatie om stabiele symptomen te behouden bij inschrijving of tijdens het onderzoek is toegestaan.
5. Bij patiënten met parenchymale of leptomeningeale hersenmetastasen moet MRI ten minste één hersenlaesie met een diameter ≥ 5 mm bevestigen.
6. Geen voorafgaande systemische antitumortherapie voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC. Patiënten die radicale chirurgie, chemoradiotherapie of adjuvante therapie (chemotherapie of radiotherapie) hebben ondergaan voor NSCLC in een vroeg stadium, kunnen in aanmerking komen als hun ziekte na de behandeling terugkeerde of uitgezaaid was, op voorwaarde dat het interval tussen de laatste behandeling en het initiële tumorrecidief langer is dan zes maanden.
7. Normale functie van belangrijke organen, met de volgende criteria: Hematologie (zonder transfusie of hematopoëtische stimulerende factoren binnen 14 dagen): Hemoglobine (HB) ≥ 90 g/l. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l. Bloedplaatjes (PLT) ≥ 80 × 10⁹/l. Biochemie: Totaal bilirubine (TBIL) < 1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) < 2,5 x ULN (als levermetastasen aanwezig zijn, ALAT en ASAT < 5 x ULN). Creatinine (Cr) ≤ 1,25 × ULN of creatinineklaringssnelheid (CCr) ≥ 45 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule). Proteïnurie < 2+ (indien baseline proteïnurie ≥ 2+, is een 24-uurs urine-eiwitkwantificering ≤ 1 g vereist). Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ ondergrens van normaal (50%) zoals beoordeeld met Doppler-echografie.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld spiraaltjes, orale anticonceptiva of condooms) tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na voltooiing ervan. Een negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving en niet-lacterende status zijn vereist. Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden daarna.
9. Deelnemers moeten vrijwillig toestemming geven om aan het onderzoek deel te nemen, een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen en blijk geven van goede naleving.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve bloedingen met hersen- en/of leptomeningeale metastasen
2. Omvat therapieën met middelen zoals bevacizumab, endurance of alotinib.
3. ≥ Graad 2 toxiciteit (NCI-CTCAE v4.03) gerelateerd aan eerdere behandelingen, niet verdwenen bij aanvang van de onderzoeksbehandeling (met uitzondering van alopecia en graad 2 neurotoxiciteit veroorzaakt door platinamiddelen).
4. Inclusief ongecontroleerde misselijkheid/braken, onvermogen om te slikken, gastro-intestinale resectie, chronische diarree of darmobstructie
5. Voorafgaande radiotherapie van de hele hersenen (WBRT). Radiotherapie waarbij >30% van het beenmerg betrokken is of uitgebreide bestraling binnen 4 weken vóór de eerste dosis (palliatieve radiotherapie voor niet-hersenmetastasen, zoals botmetastasen, is vrijgesteld).
6. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als bloeddruk ≥160/100 mmHg ondanks optimale antihypertensieve therapie). Cardiale criteria, waaronder: QTcF ≥ 470 msec (gemiddelde van drie ECG's, gecorrigeerd met de formule van Fredericia) in rust. Klinisch significante aritmieën, geleidingsafwijkingen of ECG-veranderingen (bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads AV-blok, tweedegraads AV-blok, PR-interval ≥250 msec). Factoren die het risico op QT-verlenging of aritmieën verhogen, zoals NYHA klasse III-IV hartfalen, hypokaliëmie, aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar, of gebruik van QT-verlengende medicijnen. Actieve of ongecontroleerde ernstige infecties. Leverziekte, waaronder cirrose, gedecompenseerde leverziekte of chronische actieve hepatitis. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose >10 mmol/L). Urineonderzoek toont ≥2+ proteïnurie, bevestigd door 24-uurs urine-eiwitkwantificering >1,0 g.
7. Aanwezigheid van niet-genezen wonden of fracturen.
8. NCI-CTCAE > graad 1 longbloeding binnen 4 weken vóór opname. NCI-CTCAE > graad 2 bloedingen op andere plaatsen binnen 4 weken vóór inschrijving. Neiging tot bloeding (bijvoorbeeld actieve gastro-intestinale zweren) of patiënten die trombolytische of anticoagulantia gebruiken (bijvoorbeeld warfarine, heparine of soortgelijke middelen).
9. Voorgeschiedenis van arteriële/veneuze trombose binnen 12 maanden vóór inschrijving, inclusief beroerte (bijv. TIA, hersenbloeding of infarct), diepe veneuze trombose of longembolie.
10. Klinisch significante bloedspuwing (>50 ml/dag) binnen 3 maanden vóór inschrijving. Ernstige bloedingssymptomen of -aandoeningen zoals gastro-intestinale bloedingen, bloedende maagzweren, occult bloed in de ontlasting ≥2+ of vasculitis.
11. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, of klinisch actieve interstitiële longziekte.
12. Geschiedenis van middelenmisbruik of ongecontroleerde psychiatrische stoornissen.
13. Slecht gecontroleerde pleurale of ascitische effusies ondanks symptomatische behandeling, waardoor respiratoir syndroom graad ≥2 (≥CTCAE graad 2) ontstaat.
14. Bekende actieve infecties, waaronder: Actieve hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA ≥ 2 × 10³ IE/ml tijdens screening). Hepatitis C (HCV-Ab-positief en HCV-RNA-positief tijdens screening). Actieve tuberculose (bewijs van actieve infectie binnen 1 jaar). Syfilis (zowel specifieke als niet-specifieke antilichamen positief). HIV-infectie (positief voor HIV-antilichamen). Actieve infecties worden niet routinematig gescreend, tenzij dit klinisch geïndiceerd is.
15. Ernstige ziekten of aandoeningen waarvan wordt aangenomen dat ze een risico vormen voor de patiëntveiligheid of de voltooiing van het onderzoek belemmeren.
16. Ernstige ziekten of aandoeningen waarvan wordt aangenomen dat ze een risico vormen voor de patiëntveiligheid of de voltooiing van het onderzoek belemmeren.
17. Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie.
18. Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie. 19)Elke andere aandoening die door de onderzoeker ongeschikt wordt geacht voor het onderzoek. 20)Grote operatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis (gedefinieerd als operaties die minimaal 3 weken herstel vereisen vóór de onderzoeksbehandeling).