Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Furmonertinib in Kombination mit Bevacizumab als Erstlinienbehandlung für EGFR-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs mit Hirnmetastasen: eine einarmige, offene, prospektive klinische Phase-II-Studie (Better Brain)

Einschlusskriterien:

1. Im Alter von 18–75 Jahren. ECOG-Leistungsstatus (PS)-Wert von 0-2. Erwartete Überlebenszeit von ≥3 Monaten.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-plattenepithelialer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).
3. Basisbewertung, die das Vorhandensein von EGFR-sensibilisierenden Mutationen (19del/L858R) durch Sequenzierung der ersten oder zweiten Generation bestätigt. Zu den Testproben kann archiviertes Tumorgewebe oder frisches Tumorgewebe gehören, das während des Screenings entnommen wurde. Wenn dies nicht möglich ist, können Pleuraerguss, Liquor oder Blutproben für Tests verwendet werden.
4. Asymptomatische Hirnmetastasen oder solche mit kontrollierten intrakraniellen Hypertonie-Symptomen nach einer Dehydrierungsbehandlung. Eine fortgesetzte Medikation zur Aufrechterhaltung stabiler Symptome bei der Aufnahme oder während der Studie ist zulässig.
5. Bei Patienten mit parenchymalen oder leptomeningealen Hirnmetastasen muss die MRT mindestens eine Hirnläsion mit einem Durchmesser ≥5 mm bestätigen.
6. Keine vorherige systemische Antitumortherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Patienten, die sich einer radikalen Operation, Radiochemotherapie oder adjuvanten Therapie (Chemotherapie oder Strahlentherapie) wegen NSCLC im Frühstadium unterzogen haben, können eingeschlossen werden, wenn ihre Krankheit nach der Behandlung erneut auftrat oder Metastasen bildete, vorausgesetzt, dass der Zeitraum zwischen der letzten Behandlung und dem ersten Wiederauftreten des Tumors mehr als 6 Monate beträgt.
7. Normale Funktion wichtiger Organe mit den folgenden Kriterien: Hämatologie (ohne Transfusion oder hämatopoetische stimulierende Faktoren innerhalb von 14 Tagen): Hämoglobin (HB) ≥ 90 g/l. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. Blutplättchen (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L. Biochemie: Gesamtbilirubin (TBIL) < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN (wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ALT und AST < 5 × ULN). Kreatinin (Cr) ≤ 1,25 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) ≥ 45 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel). Proteinurie < 2+ (bei Ausgangsproteinurie ≥ 2+ ist eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≤ 1 g erforderlich). International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ untere Normgrenze (50 %), bestimmt durch Doppler-Ultraschall.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Abschluss der Studie wirksame Verhütungsmittel (z. B. Intrauterinpessare, orale Kontrazeptiva oder Kondome) anzuwenden. Ein negativer Serum- oder Urinschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung und ein Nicht-Stillstatus sind erforderlich. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate danach Verhütungsmittel anzuwenden.
9. Die Teilnehmer müssen der Teilnahme an der Studie freiwillig zustimmen, eine Einverständniserklärung unterzeichnen und eine gute Compliance nachweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Blutung mit Hirn- und/oder leptomeningealen Metastasen
2. Beinhaltet Therapien mit Wirkstoffen wie Bevacizumab, Endurance oder Anlotinib.
3. ≥ Toxizität Grad 2 (NCI-CTCAE v4.03) im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, die zu Beginn der Studienbehandlung nicht abgeklungen war (ausgenommen Alopezie und Neurotoxizität Grad 2 durch Platinwirkstoffe).
4. Dazu gehören unkontrollierte Übelkeit/Erbrechen, Schluckstörungen, Magen-Darm-Resektion, chronischer Durchfall oder Darmverschluss
5. Vorherige Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT). Strahlentherapie mit >30 % des Knochenmarks oder umfangreiche Bestrahlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (ausgenommen ist eine palliative Strahlentherapie bei Nicht-Hirnmetastasen, wie z. B. Knochenmetastasen).
6. Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als Blutdruck ≥ 160/100 mmHg trotz optimaler blutdrucksenkender Therapie). Herzkriterien, einschließlich: QTcF ≥ 470 ms (Durchschnitt von drei EKGs, korrigiert nach der Formel von Fredericia) in Ruhe. Klinisch signifikante Arrhythmien, Leitungsstörungen oder EKG-Veränderungen (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, AV-Block dritten Grades, AV-Block zweiten Grades, PR-Intervall ≥ 250 ms). Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder von Arrhythmien erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III-IV, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder unerklärlichem plötzlichen Tod unter 40 Jahren oder Einnahme von QT-verlängernden Medikamenten. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektionen. Lebererkrankung, einschließlich Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung oder chronisch aktive Hepatitis. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker >10 mmol/L). Die Urinanalyse zeigt eine Proteinurie von ≥2+, bestätigt durch eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung von >1,0 g.
7. Vorhandensein nicht verheilter Wunden oder Brüche.
8. NCI-CTCAE > Lungenblutung Grad 1 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. NCI-CTCAE > Blutung 2. Grades an anderen Stellen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Blutungsneigung (z. B. aktive Magen-Darm-Geschwüre) oder Patienten unter thrombolytischer oder gerinnungshemmender Therapie (z. B. Warfarin, Heparin oder ähnliche Mittel).
9. Vorgeschichte einer arteriellen/venösen Thrombose innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich Schlaganfall (z. B. vorübergehender ischämischer Anfall, Hirnblutung oder Infarkt), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.
10. Klinisch signifikante Hämoptyse (>50 ml/Tag) innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung. Schwere Blutungssymptome oder -zustände wie Magen-Darm-Blutungen, blutende Magengeschwüre, okkultes Blut im Stuhl ≥2+ oder Vaskulitis.
11. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer steroidbedingten Strahlenpneumonitis oder einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
12. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder unkontrollierten psychiatrischen Störungen.
13. Schlecht kontrollierte Pleura- oder Aszitesergüsse trotz symptomatischer Behandlung, die ein respiratorisches Syndrom vom Grad ≥2 (≥CTCAE Grad 2) verursachen.
14. Bekannte aktive Infektionen, einschließlich: Aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 2 × 10³ IE/ml während des Screenings). Hepatitis C (HCV-Ab-positiv und HCV-RNA-positiv während des Screenings). Aktive Tuberkulose (Nachweis einer aktiven Infektion innerhalb eines Jahres). Syphilis (sowohl spezifische als auch unspezifische Antikörper positiv). HIV-Infektion (HIV-Antikörper positiv). Aktive Infektionen werden nicht routinemäßig untersucht, es sei denn, dies ist klinisch angezeigt.
15. Schwere Krankheiten oder Zustände, von denen angenommen wird, dass sie ein Risiko für die Patientensicherheit darstellen oder den Abschluss der Studie behindern.
16. Schwere Krankheiten oder Zustände, von denen angenommen wird, dass sie ein Risiko für die Patientensicherheit darstellen oder den Abschluss der Studie behindern.
17. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
18. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation. 19) Alle anderen Bedingungen, die der Prüfer für die Studie als ungeeignet erachtet. 20) Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis (definiert als Operationen, die vor der Studienbehandlung eine Erholungsphase von mindestens 3 Wochen erfordern).