Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Furmonertinib in combinazione con Bevacizumab come trattamento di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-positivo con metastasi cerebrali: uno studio clinico prospettico di Fase II a braccio singolo, in aperto (Better Brain)

Criteri di inclusione:

1. Età 18-75 anni. Punteggio ECOG performance status (PS) pari a 0-2. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.
2. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso confermato istologicamente o citologicamente.
3. Valutazione basale che conferma la presenza di mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR (19del/L858R) tramite sequenziamento di prima o seconda generazione. I campioni di test possono includere tessuto tumorale archiviato o tessuto tumorale fresco raccolto durante lo screening. Se non disponibili, per l'analisi possono essere utilizzati versamento pleurico, liquido cerebrospinale o campioni di sangue.
4. Metastasi cerebrali asintomatiche o pazienti con sintomi di ipertensione intracranica controllata in seguito al trattamento di disidratazione. È consentita la terapia continuativa per mantenere i sintomi stabili al momento dell'arruolamento o durante lo studio.
5. Per i pazienti con metastasi cerebrali parenchimali o leptomeningee, la RM deve confermare almeno una lesione cerebrale con diametro ≥ 5 mm.
6. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per NSCLC localmente avanzato o metastatico. I pazienti sottoposti a chirurgia radicale, chemioradioterapia o terapia adiuvante (chemioterapia o radioterapia) per NSCLC in stadio iniziale possono essere inclusi se la loro malattia è recidivata o ha metastatizzato dopo il trattamento, a condizione che l'intervallo dall'ultimo trattamento alla recidiva iniziale del tumore superi i 6 mesi.
7. Funzione normale degli organi principali, con i seguenti criteri: Ematologia (senza trasfusione o fattori stimolanti emopoietici entro 14 giorni): Emoglobina (HB) ≥ 90 g/L. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. Piastrine (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L. Biochimica: bilirubina totale (TBIL) < 1,5 × limite superiore della norma (ULN). Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ALT e AST < 5 × ULN). Creatinina (Cr) ≤ 1,25 × ULN o tasso di clearance della creatinina (CCr) ≥ 45 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault). Proteinuria < 2+ (se proteinuria basale ≥ 2+, è richiesta una quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g). Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore della norma (50%) valutato mediante ecografia Doppler.
8. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace (ad esempio, dispositivi intrauterini, contraccettivi orali o preservativi) durante lo studio e per 6 mesi dopo il suo completamento. Sono richiesti test di gravidanza su siero o urine negativi entro 7 giorni prima dell'arruolamento e stato di non allattamento. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione durante lo studio e per i 6 mesi successivi.
9. I partecipanti devono acconsentire volontariamente a partecipare allo studio, firmare un modulo di consenso informato e dimostrare una buona conformità.

Criteri di esclusione:

1. Sanguinamento attivo con metastasi cerebrali e/o leptomeningee
2. Include terapie con agenti come bevacizumab, resistenza o anlotinib.
3. ≥ Tossicità di Grado 2 (NCI-CTCAE v4.03) correlata a trattamenti precedenti non risolta all'inizio del trattamento in studio (esclusa alopecia e neurotossicità di Grado 2 causata da agenti a base di platino).
4. Include nausea/vomito incontrollato, incapacità di deglutire, resezione gastrointestinale, diarrea cronica o ostruzione intestinale
5. Precedente radioterapia dell’intero cervello (WBRT). Radioterapia che coinvolge >30% del midollo osseo o radiazioni estese entro 4 settimane prima della prima dose (la radioterapia palliativa per metastasi non cerebrali, come le metastasi ossee, è esente).
6. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa ≥160/100 mmHg nonostante una terapia antipertensiva ottimale). Criteri cardiaci, tra cui: QTcF ≥ 470 msec (media di tre ECG, corretta utilizzando la formula di Fredericia) a riposo. Aritmie clinicamente significative, anomalie di conduzione o alterazioni dell'ECG (ad es. blocco di branca sinistra completo, blocco AV di terzo grado, blocco AV di secondo grado, intervallo PR ≥ 250 msec). Fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o aritmie, come insufficienza cardiaca di classe III-IV NYHA, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età o uso di farmaci che prolungano l'intervallo QT. Infezioni gravi attive o non controllate. Malattia epatica, inclusa cirrosi, malattia epatica scompensata o epatite cronica attiva. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno >10 mmol/L). Analisi delle urine che mostra ≥2+ proteinuria, confermata dalla quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore >1,0 g.
7. Presenza di ferite non rimarginate o fratture.
8. Sanguinamento polmonare NCI-CTCAE > Grado 1 entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Sanguinamento NCI-CTCAE > Grado 2 in altri siti entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Tendenze al sanguinamento (ad esempio, ulcere gastrointestinali attive) o pazienti in terapia trombolitica o anticoagulante (ad esempio, warfarin, eparina o agenti simili).
9. Storia di trombosi arteriosa/venosa entro 12 mesi prima dell'arruolamento, incluso ictus (ad es. Attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale o infarto), trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
10. Emottisi clinicamente significativa (>50 ml/giorno) entro 3 mesi prima dell'arruolamento. Gravi sintomi o condizioni di sanguinamento come sanguinamento gastrointestinale, ulcere gastriche sanguinanti, sangue occulto nelle feci ≥2+ o vasculite.
11. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede steroidi o malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
12. Storia di abuso di sostanze o disturbi psichiatrici incontrollati.
13. Versamenti pleurici o ascitici scarsamente controllati nonostante il trattamento sintomatico, che causano sindrome respiratoria di grado ≥2 (grado 2 CTCAE ≥).
14. Infezioni attive note, tra cui: Epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA ≥ 2 × 10³ UI/mL durante lo screening). Epatite C (HCV-Ab positivo e HCV-RNA positivo durante lo screening). Tubercolosi attiva (evidenza di infezione attiva entro 1 anno). Sifilide (positivi sia agli anticorpi specifici che aspecifici). Infezione da HIV (anticorpo HIV positivo). Le infezioni attive non vengono sottoposte a screening di routine a meno che non sia clinicamente indicato.
15. Malattie o condizioni gravi che si ritiene possano comportare rischi per la sicurezza del paziente o impedire il completamento dello studio.
16. Malattie o condizioni gravi che si ritiene possano comportare rischi per la sicurezza del paziente o impedire il completamento dello studio.
17. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo.
18. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo. 19)Qualsiasi altra condizione ritenuta inadatta allo studio dallo sperimentatore. 20)Interventi chirurgici maggiori entro 28 giorni prima della prima dose (definiti come interventi chirurgici che richiedono almeno 3 settimane di recupero prima del trattamento in studio).