Avaliação da eficácia e segurança do furmonertinibe combinado com bevacizumabe como tratamento de primeira linha para câncer de pulmão de células não pequenas positivo para EGFR com metástases cerebrais: um estudo clínico prospectivo de fase II, de braço único, aberto (Better Brain)

Critérios de inclusão:

1. De 18 a 75 anos. Pontuação de status de desempenho (PS) ECOG de 0-2. Tempo de sobrevivência esperado de ≥3 meses.
2. Câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas (NSCLC) confirmado histologicamente ou citologicamente.
3. Avaliação inicial confirmando a presença de mutações sensibilizadoras de EGFR (19del/L858R) por meio de sequenciamento de primeira ou segunda geração. As amostras de teste podem incluir tecido tumoral arquivado ou tecido tumoral fresco coletado durante a triagem. Se não estiver disponível, derrame pleural, líquido cefalorraquidiano ou amostras de sangue podem ser usados ​​para teste.
4. Metástases cerebrais assintomáticas ou com sintomas de hipertensão intracraniana controlada após tratamento de desidratação. A medicação continuada para manter os sintomas estáveis ​​​​no momento da inscrição ou durante o estudo é permitida.
5. Para pacientes com metástases cerebrais parenquimatosas ou leptomeníngeas, a ressonância magnética deve confirmar pelo menos uma lesão cerebral com diâmetro ≥5 mm.
6. Nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior para NSCLC localmente avançado ou metastático. Pacientes submetidos a cirurgia radical, quimiorradioterapia ou terapia adjuvante (quimioterapia ou radioterapia) para CPNPC em estágio inicial podem ser incluídos se a doença tiver recorrido ou metastatizado após o tratamento, desde que o intervalo entre o último tratamento e a recorrência inicial do tumor exceda 6 meses.
7. Função normal dos principais órgãos, com os seguintes critérios: Hematologia (sem transfusão ou fatores estimuladores hematopoiéticos em 14 dias): Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L. Plaquetas (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L. Bioquímica: Bilirrubina total (TBIL) <1,5 × limite superior do normal (LSN). Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 × LSN (se houver metástases hepáticas, ALT e AST < 5 × LSN). Creatinina (Cr) ≤ 1,25 × LSN ou taxa de depuração de creatinina (CCr) ≥ 45 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault). Proteinúria < 2+ (se proteinúria basal ≥ 2+, é necessária uma quantificação de proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g). Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior do normal (50%) avaliado por ultrassonografia Doppler.
8. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes (por exemplo, dispositivos intrauterinos, contraceptivos orais ou preservativos) durante o estudo e por 6 meses após sua conclusão. Teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 7 dias anteriores à inscrição e status de não lactação são necessários. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar anticoncepcionais durante o estudo e por 6 meses depois.
9. Os participantes devem consentir voluntariamente em participar do estudo, assinar um termo de consentimento livre e esclarecido e demonstrar boa conformidade.

Critérios de exclusão:

1. Sangramento ativo com metástases cerebrais e/ou leptomeníngeas
2. Inclui terapias com agentes como bevacizumab, endurance ou anlotinib.
3. ≥ Toxicidade de Grau 2 (NCI-CTCAE v4.03) relacionada a tratamentos anteriores não resolvida no início do tratamento do estudo (excluindo alopecia e neurotoxicidade de Grau 2 causada por agentes de platina).
4. Inclui náuseas/vômitos não controlados, incapacidade de engolir, ressecção gastrointestinal, diarreia crônica ou obstrução intestinal
5. Radioterapia prévia de todo o cérebro (WBRT). Radioterapia envolvendo >30% da medula óssea ou radiação extensa dentro de 4 semanas antes da primeira dose (a radioterapia paliativa para metástases não cerebrais, como metástases ósseas, está isenta).
6. Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial ≥160/100 mmHg apesar da terapia anti-hipertensiva ideal). Critérios cardíacos, incluindo: QTcF ≥ 470 mseg (média de três ECGs, corrigido pela fórmula de Fredericia) em repouso. Arritmias clinicamente significativas, anormalidades de condução ou alterações no ECG (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de terceiro grau, bloqueio AV de segundo grau, intervalo PR ≥250 mseg). Fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou arritmias, como insuficiência cardíaca classe III-IV da NYHA, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou uso de medicamentos que prolongam o intervalo QT. Infecções graves ativas ou não controladas. Doença hepática, incluindo cirrose, doença hepática descompensada ou hepatite crônica ativa. Diabetes mal controlado (glicemia em jejum >10 mmol/L). Urinálise mostrando proteinúria ≥2+, confirmada pela quantificação de proteína na urina de 24 horas >1,0 g.
7. Presença de feridas ou fraturas não cicatrizadas.
8. NCI-CTCAE> sangramento pulmonar de grau 1 nas 4 semanas anteriores à inscrição. NCI-CTCAE> sangramento de grau 2 em outros locais dentro de 4 semanas antes da inscrição. Tendências hemorrágicas (por exemplo, úlceras gastrointestinais ativas) ou pacientes em terapia trombolítica ou anticoagulante (por exemplo, varfarina, heparina ou agentes similares).
9. História de trombose arterial/venosa nos 12 meses anteriores à inscrição, incluindo acidente vascular cerebral (por exemplo, ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral ou infarto), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
10. Hemoptise clinicamente significativa (>50 mL/dia) nos 3 meses anteriores à inscrição. Sintomas ou condições de sangramento grave, como sangramento gastrointestinal, úlceras gástricas hemorrágicas, sangue oculto nas fezes ≥2+ ou vasculite.
11. História de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que requer esteróides ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
12. História de abuso de substâncias ou transtornos psiquiátricos não controlados.
13. Derrame pleural ou ascítico mal controlado, apesar do tratamento sintomático, causando síndrome respiratória de Grau ≥2 (≥CTCAE Grau 2).
14. Infecções ativas conhecidas, incluindo: Hepatite B ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA ≥ 2 × 10³ UI/mL durante a triagem). Hepatite C (HCV-Ab positivo e HCV-RNA positivo durante a triagem). Tuberculose ativa (evidência de infecção ativa dentro de 1 ano). Sífilis (anticorpos específicos e inespecíficos positivos). Infecção por HIV (anticorpo HIV positivo). As infecções ativas não são rastreadas rotineiramente, a menos que haja indicação clínica.
15. Doenças ou condições graves consideradas como representando riscos à segurança do paciente ou impedindo a conclusão do estudo.
16. Doenças ou condições graves consideradas como representando riscos à segurança do paciente ou impedindo a conclusão do estudo.
17. Transplante alogênico prévio de medula óssea.
18. Transplante alogênico prévio de medula óssea. 19) Qualquer outra condição considerada inadequada para o estudo pelo investigador. 20) Cirurgia de grande porte 28 dias antes da primeira dose (definida como cirurgias que requerem pelo menos 3 semanas de recuperação antes do tratamento do estudo).