Furmonertinibin ja bevasitsumabin yhdistelmän tehon ja turvallisuuden arviointi ensimmäisenä linjana EGFR-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, jossa on aivometastaaseja: yksihaarainen, avoin, prospektiivinen vaiheen II kliininen tutkimus (Better Brain)

Sisällön kriteerit:

1. Ikäraja 18-75 vuotta. ECOG-suorituskykytilan (PS) pisteet 0-2. Odotettu eloonjäämisaika ≥3 kuukautta.
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-squamous ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).
3. Perustason arviointi, joka vahvistaa EGFR:ää herkistäviä mutaatioita (19del/L858R) ensimmäisen tai toisen sukupolven sekvensoinnilla. Testinäytteet voivat sisältää arkistoitua kasvainkudosta tai tuoretta kasvainkudosta, joka on kerätty seulonnan aikana. Jos niitä ei ole saatavilla, testaukseen voidaan käyttää pleuraeffuusiota, aivo-selkäydinnestettä tai verinäytteitä.
4. Oireettomat aivometastaasit tai ne, joilla on hallinnassa olevia kallonsisäisen verenpaineen oireita nestehukkahoidon jälkeen. Lääkityksen jatkaminen vakaiden oireiden ylläpitämiseksi ilmoittautumisen yhteydessä tai tutkimuksen aikana on sallittua.
5. Potilaille, joilla on parenkymaalisia tai leptomeningeaalisia aivometastaaseja, magneettikuvauksen on vahvistettava vähintään yksi aivoleesio, jonka halkaisija on ≥5 mm.
6. Ei aikaisempaa systeemistä kasvainten vastaista hoitoa paikallisesti edenneen tai metastaattisen NSCLC:n hoidossa. Potilaat, joille tehtiin radikaali leikkaus, kemoterapia tai adjuvanttihoito (kemoterapia tai sädehoito) varhaisen vaiheen NSCLC:n vuoksi, voidaan ottaa mukaan, jos heidän sairautensa uusiutui tai metastasoitui hoidon jälkeen, edellyttäen, että aika viimeisestä hoidosta kasvaimen uusiutumiseen on yli 6 kuukautta.
7. Pääelinten normaali toiminta seuraavilla kriteereillä: Hematologia (ilman verensiirtoa tai hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä 14 päivän sisällä): Hemoglobiini (HB) ≥ 90 g/l. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. Verihiutaleet (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L. Biokemia: kokonaisbilirubiini (TBIL) < 1,5 × normaalin yläraja (ULN). Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 × ULN (jos maksametastaaseja on, ALAT ja ASAT < 5 × ULN). Kreatiniini (Cr) ≤ 1,25 × ULN tai kreatiniinin puhdistumanopeus (CCr) ≥ 45 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa). Proteinuria < 2+ (jos lähtötason proteinuria ≥ 2+, 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi ≤ 1 g vaaditaan). Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ normaalin alaraja (50 %) Doppler-ultraäänellä arvioituna.
8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä (esim. kohdunsisäisiä välineitä, oraalisia ehkäisyvälineitä tai kondomeja) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan sen päättymisen jälkeen. Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista ja ei-imettävä tila vaaditaan. Miesten osallistujien on suostuttava käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen.
9. Osallistujien on vapaaehtoisesti suostuttava osallistumaan tutkimukseen, allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake ja osoitettava hyvä noudattaminen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiivinen verenvuoto, johon liittyy aivo- ja/tai leptomeningeaalisia metastaaseja
2. Sisältää terapiat sellaisilla aineilla kuin bevasitsumabi, kestävyys tai anlotinibi.
3. ≥ Asteen 2 toksisuus (NCI-CTCAE v4.03), joka liittyy aikaisempiin hoitoihin, joka ei hävinnyt tutkimushoidon alussa (pois lukien hiustenlähtö ja platinaaineiden aiheuttama asteen 2 neurotoksisuus).
4. Sisältää hallitsemattoman pahoinvoinnin/oksentelun, nielemiskyvyttömyyden, maha-suolikanavan resektion, kroonisen ripulin tai suolitukoksen
5. Aiempi kokoaivojen sädehoito (WBRT). Sädehoito, johon liittyy > 30 % luuytimestä tai laaja sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (palliatiivinen sädehoito muiden kuin aivojen etäpesäkkeiden, kuten luumetastaasien, hoitoon on vapautettu).
6. Huonosti hallittu verenpainetauti (määritelty verenpaineeksi ≥160/100 mmHg optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta). Sydämen kriteerit, mukaan lukien: QTcF ≥ 470 ms (kolmen EKG:n keskiarvo, korjattu Frederician kaavalla) levossa. Kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, johtumishäiriöt tai EKG-muutokset (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen AV-katkos, toisen asteen AV-katkos, PR-väli ≥250 ms). QT-ajan pitenemisen tai rytmihäiriöiden riskiä lisäävät tekijät, kuten NYHA-luokan III-IV sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla tai QT-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö. Aktiiviset tai hallitsemattomat vakavat infektiot. Maksasairaus, mukaan lukien kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus tai krooninen aktiivinen hepatiitti. Huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoverensokeri >10 mmol/l). Virtsan analyysi osoittaa ≥2+ proteinuriaa, varmistettu 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi >1,0 g.
7. Parantumattomien haavojen tai murtumien esiintyminen.
8. NCI-CTCAE > 1. asteen keuhkoverenvuoto 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. NCI-CTCAE > asteen 2 verenvuoto muissa paikoissa 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. verenvuototaipumus (esim. aktiiviset maha-suolikanavan haavaumat) tai potilaat, jotka saavat trombolyyttistä tai antikoagulanttihoitoa (esim. varfariinia, hepariinia tai vastaavia aineita).
9. Valtimo/laskimotromboosi historia 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien aivohalvaus (esim. ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto tai infarkti), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia.
10. Kliinisesti merkittävä hemoptysis (>50 ml/vrk) 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Vaikeat verenvuotooireet tai -tilat, kuten maha-suolikanavan verenvuoto, verenvuoto mahahaava, piilevä veri ulosteessa ≥2+ tai vaskuliitti.
11. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroideja vaativa säteilykeuhkotulehdus tai kliinisesti aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus.
12. Aiempi päihteiden väärinkäyttö tai hallitsemattomat psykiatriset häiriöt.
13. Heikosti hallitut pleura- tai askiteseffuusiot oireenmukaisesta hoidosta huolimatta, mikä aiheuttaa asteen ≥2 hengitysoireyhtymän (≥CTCAE Grade 2).
14. Tunnetut aktiiviset infektiot, mukaan lukien: Aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA ≥ 2 × 10³ IU/ml seulonnan aikana). C-hepatiitti (HCV-Ab-positiivinen ja HCV-RNA-positiivinen seulonnan aikana). Aktiivinen tuberkuloosi (todiste aktiivisesta infektiosta 1 vuoden sisällä). Syfilis (sekä spesifiset että epäspesifiset vasta-aineet positiiviset). HIV-infektio (HIV-vasta-ainepositiivinen). Aktiivisia infektioita ei seulota rutiininomaisesti, ellei se ole kliinisesti aiheellista.
15. Vakavat sairaudet tai tilat, joiden katsotaan aiheuttavan riskejä potilasturvallisuudelle tai vaikeuttavan tutkimuksen loppuun saattamista.
16. Vakavat sairaudet tai tilat, joiden katsotaan aiheuttavan riskejä potilasturvallisuudelle tai vaikeuttavan tutkimuksen loppuun saattamista.
17. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto.
18. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto. 19) Kaikki muut olosuhteet, jotka tutkija pitää tutkimukseen sopimattomina. 20) Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (määritelty leikkauksiksi, jotka vaativat vähintään 3 viikon toipumisen ennen tutkimushoitoa).