Evaluación de la eficacia y seguridad de furmonertinib combinado con bevacizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para EGFR con metástasis cerebrales: un estudio clínico de fase II prospectivo, abierto y de un solo brazo (Better Brain)

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-75 años. Puntuación del estado funcional (PS) ECOG de 0-2. Tiempo de supervivencia esperado de ≥3 meses.
2. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) no escamoso confirmado histológicamente o citológicamente.
3. Evaluación inicial que confirma la presencia de mutaciones sensibilizadoras de EGFR (19del/L858R) mediante secuenciación de primera o segunda generación. Las muestras de prueba pueden incluir tejido tumoral archivado o tejido tumoral fresco recolectado durante la detección. Si no está disponible, se pueden utilizar derrame pleural, líquido cefalorraquídeo o muestras de sangre para las pruebas.
4. Metástasis cerebrales asintomáticas o aquellos con síntomas de hipertensión intracraneal controlada después del tratamiento de deshidratación. Se permite la medicación continua para mantener los síntomas estables al momento de la inscripción o durante el estudio.
5. Para pacientes con metástasis cerebrales parenquimatosas o leptomeníngeas, la resonancia magnética debe confirmar al menos una lesión cerebral con un diámetro ≥5 mm.
6. Sin terapia antitumoral sistémica previa para NSCLC localmente avanzado o metastásico. Los pacientes que se sometieron a cirugía radical, quimiorradioterapia o terapia adyuvante (quimioterapia o radioterapia) para el NSCLC en etapa temprana pueden incluirse si su enfermedad recurrió o hizo metástasis después del tratamiento, siempre que el intervalo desde el último tratamiento hasta la recurrencia inicial del tumor supere los 6 meses.
7. Función normal de órganos principales, con los siguientes criterios: Hematología (sin transfusión ni factores estimulantes hematopoyéticos dentro de los 14 días): Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L. Plaquetas (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L. Bioquímica: bilirrubina total (TBIL) <1,5 × límite superior normal (LSN). Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 × LSN (si hay metástasis hepáticas, ALT y AST <5 × LSN). Creatinina (Cr) ≤ 1,25 × LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 45 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault). Proteinuria < 2+ (si proteinuria basal ≥ 2+, se requiere cuantificación de proteínas en orina de 24 horas ≤ 1 g). Índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior de lo normal (50%) según la evaluación mediante ecografía Doppler.
8. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces (p. ej., dispositivos intrauterinos, anticonceptivos orales o condones) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Se requiere una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y estado de no lactancia. Los participantes masculinos deben aceptar utilizar anticonceptivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores.
9. Los participantes deben dar su consentimiento voluntario para participar en el estudio, firmar un formulario de consentimiento informado y demostrar buen cumplimiento.

Criterios de exclusión:

1. Sangrado activo con metástasis cerebrales y/o leptomeníngeas
2. Incluye terapias con agentes como bevacizumab, Endurance o anlotinib.
3. ≥ Toxicidad de Grado 2 (NCI-CTCAE v4.03) relacionada con tratamientos anteriores no resuelta al inicio del tratamiento del estudio (excluyendo alopecia y neurotoxicidad de Grado 2 causada por agentes de platino).
4. Incluye náuseas/vómitos incontrolados, incapacidad para tragar, resección gastrointestinal, diarrea crónica u obstrucción intestinal.
5. Radioterapia previa de todo el cerebro (WBRT). Radioterapia que involucre >30% de la médula ósea o radiación extensa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (la radioterapia paliativa para metástasis no cerebrales, como metástasis óseas, está exenta).
6. Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial ≥160/100 mmHg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo). Criterios cardíacos, que incluyen: QTcF ≥ 470 ms (promedio de tres ECG, corregido mediante la fórmula de Fredericia) en reposo. Arritmias clínicamente significativas, anomalías de la conducción o cambios en el ECG (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de tercer grado, bloqueo AV de segundo grado, intervalo PR ≥250 ms). Factores que aumentan el riesgo de prolongación del QT o arritmias, como insuficiencia cardíaca Clase III-IV de la NYHA, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años, o uso de medicamentos que prolongan el QT. Infecciones graves activas o no controladas. Enfermedad hepática, incluida cirrosis, enfermedad hepática descompensada o hepatitis crónica activa. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas >10 mmol/L). Análisis de orina que muestra ≥2+ proteinuria, confirmada mediante cuantificación de proteínas en orina de 24 horas> 1,0 g.
7. Presencia de heridas o fracturas no cicatrizadas.
8. NCI-CTCAE> Sangrado pulmonar de grado 1 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. NCI-CTCAE > Sangrado de grado 2 en otros sitios dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Tendencias hemorrágicas (p. ej., úlceras gastrointestinales activas) o pacientes en tratamiento trombolítico o anticoagulante (p. ej., warfarina, heparina o agentes similares).
9. Antecedentes de trombosis arterial/venosa dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción, incluido accidente cerebrovascular (p. ej., ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral o infarto), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
10. Hemoptisis clínicamente significativa (>50 ml/día) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción. Síntomas o afecciones hemorrágicas graves como hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas sangrantes, sangre oculta en heces ≥2+ o vasculitis.
11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere esteroides o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
12. Historial de abuso de sustancias o trastornos psiquiátricos no controlados.
13. Derrames pleurales o ascíticos mal controlados a pesar del tratamiento sintomático, que causan síndrome respiratorio de Grado ≥2 (≥CTCAE Grado 2).
14. Infecciones activas conocidas, que incluyen: Hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB ≥ 2 × 10³ UI/mL durante la detección). Hepatitis C (HCV-Ab positivo y HCV-RNA positivo durante el cribado). Tuberculosis activa (evidencia de infección activa dentro de 1 año). Sífilis (anticuerpos positivos tanto específicos como inespecíficos). Infección por VIH (anticuerpos VIH positivos). Las infecciones activas no se examinan de forma rutinaria a menos que esté clínicamente indicado.
15. Enfermedades o afecciones graves que se consideren riesgos para la seguridad del paciente o impidan la finalización del estudio.
16. Enfermedades o afecciones graves que se consideren riesgos para la seguridad del paciente o impidan la finalización del estudio.
17. Alotrasplante previo de médula ósea.
18. Alotrasplante previo de médula ósea. 19) Cualquier otra condición que el investigador considere inadecuada para el estudio. 20) Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (definida como cirugías que requieren al menos 3 semanas de recuperación antes del tratamiento del estudio).