插件：Pembrolizumab与Enfortumab Vedotin合并用于晚期黑色素瘤患者 (PlugIN)
一项II期，开放标签，多中心，非随机研究，对Enfortumab vetodin的疗效和安全性与Pembrolizumab结合使用的疗效和安全性
对于在黑色素瘤中对PD-1/L-1做出反应后进展的患者缺乏策略。 Nectin4在皮肤和黑色素瘤中的高表达可能是晚期黑色素瘤中的新靶标。 Enfortumab/Vedotin（EV）和Pembrolizumab的结合在各种实体瘤中表现出协同作用。 enfortumab vedotin和pembrolizumab可能对临床结果有双重影响。
插件是一项多中心，非随机开放标签，2-Cohort，第2阶段研究，可在先前治疗的参与者中与Enfortumab Vedotin（EV）结合使用pembrolizumab的ORR，并在先前治疗的参与者中，具有无法切除的III期或IV期黑色素瘤和疾病进展。
主要目的是评估Enfortumab/Vedotin和Pembrolizumabplus pembrolizumab在晚期黑色素瘤中的疗效。
假设：1）nectin4在皮肤和黑色素瘤中的高表达可能是晚期黑色素瘤的新靶标； 2）EV+Pembrolizumab在各种实体瘤中表现出协同作用； 3）缺乏对黑色素瘤PD1-MAB反应的患者缺乏策略。
主要终点：研究人员根据RECIST 1.1评估的客观响应率（ORR）
这项研究将总共参与60名患者，以评估两种不同的队列的疗效和结果：
队列1：没有BRAF突变V600E并且在免疫（IO）治疗方面进展的患者。
队列2，激活BRAF突变的患者必须在IO治疗和BRAF/MEKI上进展
研究概览
详细说明
理由
对于在黑色素瘤中对PD-1/L-1做出反应后进展的患者缺乏策略。 Nectin4在皮肤和黑色素瘤中的高表达可能是晚期黑色素瘤中的新靶标。 Enfortumab Vedotin和pembrolizumab的结合在各种实体瘤中表现出协同作用。 enfortumab vedotin和pembrolizumab可能对临床结果有双重影响：
a）基于肿瘤细胞中高剂量的微管破坏者，enfortumab vedotin可以诱导肿瘤反应。
b）enfortumab vedotin可以增强抗肿瘤免疫力并延长连续PD1治疗的好处。
- 目标，假设（ES）和终点
2.1主要目标，假设（ES）和终点（s）目的：本研究将评估EV加pembrolizumab在晚期黑色素瘤中的疗效。
假设：1）nectin4在皮肤和黑色素瘤中的高表达可能是晚期黑色素瘤的新靶标； 2）EV+Pembrolizumab在各种实体瘤中表现出协同作用； 3）缺乏对黑色素瘤PD1-MAB反应的患者缺乏策略。
EV+Pembrolizumab的组合可能对结果有双重影响：
- EV可以基于肿瘤细胞中的高剂量微管破坏者诱导肿瘤反应。
EV可以增强抗肿瘤免疫力并延长连续PD1治疗的好处。
主要终点：
- 研究人员通过实体瘤版本1.1（recist 1.1）评估的客观响应率（ORR）。 这将被视为确认完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者的百分比/比例是他们在整个研究中的总体最佳反应。
2.2次要目标，假设（ES）和终点
目的：评估EV+Pembrolizumab先前治疗的晚期黑色素瘤的疗效，安全性和患者报告的结果
次要端点：
- RECIST 1.1评估，无进展生存率（PFS）。 PFS定义为从研究治疗的第一剂量到首次进行性疾病（PD）或任何原因的死亡日期的时间，以首先发生。
- 总体生存（OS）定义为从研究治疗的第一剂量到任何原因死亡之日的时间。
- 根据该试验的ORR定义，将临床益处（CBR）定义为具有完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者的比例，或保持稳定疾病（SD）作为其总体最佳反应，通过成像随访（CT SCAN/MRI）和RECIST v1.1标准评估。 应将稳定疾病保持至少4个月，以被视为CBR事件。
- 响应持续时间（DOR），如recist 1.1评估。 当考虑使用ORR时，DOR被认为是可接受的临床益处的方法。
- 无治疗生存期（TFS）定义为从研究治疗结束到随后的治疗，进展或死亡开始的时间，以先到者为准。
- 无治疗间隔（TFI）定义为从最终研究治疗到开始治疗开始的时间。
这项研究的安全目标是根据以下终点评估EV和pembrolizumab的安全性：
- 不良事件（AES）安全目标发生率和不良事件严重程度的参与者的数量，根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准确定严重程度，版本5.0（NCI CTCAE v5.0）
- 由于不良事件而停止研究治疗的参与者数量（AES）
- 通过使用指定时间点使用欧洲研究和治疗的欧洲研究和治疗癌症质量研究和治疗癌症质量研究组织的HRQOL子量表来评估与健康相关生活质量（HRQOL）分数的平均变化。
2.3。 探索目的目标：相关研究（微生物组和转录组分析）
5。试验设计这是一项多中心，非随机开放标签，2-cohort，2阶段2研究，可在先前治疗的参与者中与Enfortumab Vedotin（EV）相结合，在先前治疗的参与者中，具有不可切除的III期或III阶段III或IV期黑色素瘤和对标准治疗的疾病进展。
在研究期间要执行的特定程序以及其规定的时间和相关的访问窗口在Protcolo中概述了。
该研究将包括筛查阶段，治疗阶段和治疗后随访阶段。 筛选阶段评估必须在随机进行前30天内进行。 将筛选潜在的参与者，以确定他们是否符合所需的资格标准。
评估将包括AE监测，伴随的药物审查，体格检查和眼科检查，生命体征，血压，ECG，ECG，血液学，化学，尿液量和ECOG性能状况。
6。试验人群
在两种不同的队列中签署知情同意书后，总共将招募60名患者：
- 队列1：没有BRAF突变V600E并在免疫（IO）治疗方面进展的患者。
- 队列2：激活BRAF突变的患者必须在IO治疗上进行，BRAF/MEKI患者是男性/女性，≥18岁，患有可测量的疾病，根据Recist 1.1的可测量疾病，并且在上一剂抗抗Anti-PD-1/L1的最后剂量距离之前的12周内记录了进行性疾病/复发。 患者必须使东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0-1，已从以前的毒性和足够的器官功能中恢复。 请求档案肿瘤组织样品或新近获得活检。 禁忌症患者接受免疫疗法，以前暴露于Enfortumab vedotin和孕妇或母乳喂养妇女的患者被排除在外。
7。学习治疗
Enfortumab Vedotin将在大约30分钟内通过IV输注在每6周周期的第1、8、22和29天进行。 Pembrolizumab 400 mg将每6周以30分钟的静脉输注给药。
enfortumab vedotin将被施用，直到疾病的进展为止，缺乏益处，死亡，同意戒断或不可接受的毒性。 pembrolizumab的治疗将持续18个周期。 在疾病进展，缺乏益处，死亡，同意戒断或不可接受的毒性的情况下，pembrolizumab可能早些时候停止。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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A Coruña
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A Coruña、A Coruña、西班牙、15006
- Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña
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Barcelona
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Badalona、Barcelona、西班牙、08916
- Institut Català D'Oncologia - Badalona
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Barcelona、Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona、Barcelona、西班牙、08028
- Hospital Universitari Dexeus
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Barcelona、Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Universitario Valle de Hebrón
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Cantabria
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Santander、Cantabria、西班牙、39008
- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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Madrid
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Madrid、Madrid、西班牙、28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、Madrid、西班牙、28046
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid、Madrid、西班牙、28034
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Murcia
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Murcia、Murcia、西班牙、30120
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
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Sevilla
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Seville、Sevilla、西班牙、41013
- Hospital Virgen Del Rocio
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Valencia
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Valencia、Valencia、西班牙、46014
- Hospital General de Valencia
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Zaragoza
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Zaragoza、Zaragoza、西班牙、50009
- Hospital Universitario Miguel Servet
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
仅当适用以下所有标准时，参与者才有资格被包括在研究中：
- 在签署知情同意书的那天至少18岁的男性/女性参与者将纳入本研究的诊断不可切除或转移性黑色素瘤。
- 根据RECIST V1.1，参与者必须通过研究人员评估患有可测量的疾病。1具有先验放射疗法的参与者必须在辐射场之外的RECIST V1.1患有可测量的疾病，或自从辐射疗法完成以来表现出明确的进展。
男性参与者：
一个。男性参与者必须同意在治疗期间的附录3附录3中使用避孕措施，以及最后剂量的EV或Pembrolizumab后4个月后的9个月，以最后一次发生；并避免在此期间捐赠精子。
女参与者：
如果女性没有怀孕，则有资格参加（请参阅附录3），而不是母乳喂养，并且至少有以下条件中的一个：
- 附录3中定义的不是生育潜力的女人（WOCBP）。
- WOCBP应在最后剂量的EV剂量或pembrolizumab后4个月后保持避孕12个月，以持续发生的避孕。
参与者必须接受过以前晚期或转移性黑色素瘤的全身治疗：
一个。参与者必须使用抗PD-1/L1 MAB进行治疗，该抗PD-1/L1 MAB作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法结合使用。 PD-1治疗进展是通过满足以下所有标准来定义的：i。至少接受了2剂批准的抗PD-1/L1 mAb。
- 如Recist v1.1所定义的抗PD-1/L1后，疾病进展。
- 在没有快速临床进展的情况下，首先要进行的第二次评估，从第一个记录的疾病进展之日起不少于4周来确认PD的最初证据。
ii。抗PD-1 / L1 mAb的最后剂量已在12周内记录了进行性疾病 /复发。 进行性疾病是根据IRECIST确定的。 该决定是由研究人员做出的。 一旦确认疾病的进展，疾病进展文件的初始日期将被视为疾病进展日期。
b。 BRAF突变的患者应接受BRAF/MEK抑制剂和PD1/PDL1治疗c。允许先前的CTLA4治疗。
由于先前的抗癌疗法而具有AE的参与者必须恢复到≤Grade1或基线。 与内分泌相关的AES的参与者接受了≤Grade2神经病变的激素替代者或参与者充分治疗的参与者符合条件。
注意：皮肤不良事件3级或上级的患者没有资格进行研究。
- 提供代表性的福尔马林固定石蜡包裹/FFPE石蜡在上次治疗后获得。 如果该手术对患者可行且安全，则需要在上次治疗后没有档案肿瘤组织的患者进行新的活检。 允许较旧的档案肿瘤样品适用于最近没有档案组织（上次治疗进展后）的患者，并且在第一次剂量的研究治疗之前无法进行新的肿瘤活检。.福尔马林固定，嵌入的石蜡嵌入（FFPE）组织块比幻灯片更优选。
- 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0到1。ECOG的评估应在第一次剂量的研究干预措施之前的7天内进行。
- 如下表具有足够的器官函数（表3）。 必须在学习干预开始前10天内收集标本。
排除标准：
如果适用以下任何标准，则将参与者排除在研究之外：
在分配前72小时内进行尿液妊娠测试阳性的WOCBP（请参阅附录3）。 如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
- 以前曾收到Enfortumab Vedotin或其他基于MMAE的ADC的参与者。
- 在开始研究治疗日期之前的4周内，已接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂。
在开始研究干预或需要皮质类固醇的辐射毒性的2周内，已经接受了放射疗法。
注意：允许对非CNS疾病进行1周冲洗的非CNS疾病的姑息放疗。
- 在第一次剂量研究干预措施之前的30天内，已接种实时疫苗或实时销售疫苗。 允许杀死疫苗。
- 在研究干预给药前的4周内，已经收到了研究代理或使用了研究设备。
- 参与者患有不受控制的糖尿病。 不受控制的糖尿病被定义为血红蛋白A1C（HBA1C）≥8％或HBA1C 7％至<8％，与相关的糖尿病症状<8％，而另外未被解释。
- 具有免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在第一次剂量的研究药物之前的7天内。
已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要在过去2年内积极治疗。
注意：不包括接受潜在治疗疗法的癌症的皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌或原位癌的参与者，不包括膀胱癌的现场癌。
- 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。 注意：先前治疗的脑转移的参与者可以通过放射学稳定，即通过重复成像至少有4周的迹象（请注意，在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定并且在第一次研究研究干预之前至少14天无需进行类固醇治疗。
- 具有严重的超敏反应（≥Grade3）到pembrolizumab和/或其任何赋形剂。 对Enfortumab Vedotin的药物制剂中包含的任何Enfortumab Vedotin摄取剂的已知严重（≥3级）过敏的参与者（包括组氨酸，松糖二氢二水合物和多溶胶盐20）。
- 活跃角膜炎或角膜溃疡的参与者。 如果研究人员认为该疾病对该疾病进行了充分的治疗，则允许患有表面点状角膜炎的参与者。
- 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（例如，甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇）除外
- 排除需要全身剂量皮质类固醇（泼尼松或同等剂量> 10 mg/天）或其他免疫抑制药物的参与者。
- 具有（非感染性的）肺炎/间质性肺疾病的病史，需要皮质类固醇或患有当前的肺炎/间质性肺部疾病。
- 具有需要全身治疗的主动感染。
- 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史。
并发活性丙型肝炎（定义为HBSAG阳性和/或可检测的HBV DNA）和丙型肝炎病毒（定义为抗HCV AB阳性和可检测的HCV RNA）。
注意：除非：
当地卫生局规定的HBV和HCV感染的已知历史
- 尚未从大型手术中有足够的恢复或进行手术并发症。
- 有任何情况，治疗或实验室异常或其他可能混淆研究结果的病史或当前证据，干扰了参与者在整个研究期间的参与，因此，以治疗研究员的看法，它不符合参与者参与的最大利益。
- 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
- 在预计的避孕期间内怀孕，母乳喂养或期望会受孕或父亲。
- 具有同种异体组织/固体器官移植。
- 临床结核病史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列1
没有BRAF突变V600E并且在免疫（IO）治疗方面进展的患者。
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Enfortumab vedotin 1.25 mg/kg在每6周周期中的1,8,22天和29天通过IV输注约30分钟。
每42天周期的第1天Pembrolizumab 400毫克（Q6W）
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实验性的：队列2
激活BRAF突变的患者必须在IO治疗和BRAF/MEKI上进展
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Enfortumab vedotin 1.25 mg/kg在每6周周期中的1,8,22天和29天通过IV输注约30分钟。
每42天周期的第1天Pembrolizumab 400毫克（Q6W）
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观响应率（ORR）
大体时间：在整个研究期间，从开始治疗长达2年的期间
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研究人员通过实体瘤版本1.1（recist 1.1）评估的客观应答率（ORR）。 这将被视为确认完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者的百分比/比例是他们在整个研究中的总体最佳反应。 将提供ORR的估计以及相关的95％确切的二项式置信区间。 将计算观察到的黑色素瘤ORR> 0.15的二项式概率。 最好的确认响应将汇总。 黑色素瘤的反应将通过CT或MRI测量，并根据研究人员根据Recist 1.1进行评估。 如果没有评估，将对响应进行确认和无响应。 在适当的情况下，将以图形方式计算并以图形方式计算肿瘤大小的变化。 |
在整个研究期间，从开始治疗长达2年的期间
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存（OS）
大体时间：在整个研究期间，从开始治疗长达12个月
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总生存期（OS）：定义为从研究治疗的第一次剂量到任何原因死亡的时间。
在分析之日起还活着并没有事件的患者将在最后一个已知的接触中进行审查。
OS将使用Kaplan-Meier方法汇总，并在适当的情况下以图形方式显示。
将报告第25％，第50和75个百分位数的置信区间（CI）。
如果适用，COX比例危害模型将适用于潜在分层组的危险比。
OS将计算为中位数 /平均值（95％CI）和在分析时被认为适当的不同时间点（即1年OS率）的OS率。
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在整个研究期间，从开始治疗长达12个月
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总生存（OS）
大体时间：在整个研究期间，从开始治疗到24个月
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总生存期（OS）：定义为从研究治疗的第一次剂量到任何原因死亡的时间。
在分析之日起还活着并没有事件的患者将在最后一个已知的接触中进行审查。
OS将使用Kaplan-Meier方法汇总，并在适当的情况下以图形方式显示。
将报告第25％，第50和75个百分位数的置信区间（CI）。
如果适用，COX比例危害模型将适用于潜在分层组的危险比。
OS将计算为中位数 /平均值（95％CI）和在分析时被认为适当的不同时间点（即1年OS率）的OS率。
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在整个研究期间，从开始治疗到24个月
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临床福利率（CBR）
大体时间：在整个研究期间，从开始治疗到24个月
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临床福利率（CBR）：使用Recist 1.1通过研究人员通过成像随访（CT扫描/MRI）在本地评估。
CBR将包括CR，PR或SD患者的百分比/比例（维持> 4个月）作为整个研究期间的总体反应。
CBR将通过二项式比例估算，将CR，PR或SD的患者数量至少4个月除以人群中研究的患者总数。
将提供相应的2侧95％顺式。
在适当的情况下，将以图形方式计算并以图形方式计算肿瘤大小的变化。
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在整个研究期间，从开始治疗到24个月
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响应持续时间（DOR）：
大体时间：在整个研究期间，从开始治疗长达12个月
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响应持续时间（DOR）：将计算出达到CR或PR的患者的DOR。
如PFS所述，将确定DOR进展和审查的日期。
Kaplan-Meier方法将用于估计DOR的分布。
包括中位数在内的四分位数将通过KM方法估算以及其95％的置信区间。
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在整个研究期间，从开始治疗长达12个月
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无治疗生存（TFS）
大体时间：在整个研究期间，从开始治疗到24个月
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无治疗生存期（TFS）：定义为从研究结束到开始治疗，进展或死亡开始的时间，以PFS的描述确定。
Kaplan-Meier方法将用于估计TF。
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在整个研究期间，从开始治疗到24个月
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无治疗间隔（TFI）
大体时间：在整个研究期间，从开始治疗到24个月
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无治疗间隔（TFI）：定义为从研究末期到随后治疗开始的时间；将按照PFS所述确定。
Kaplan-Meier方法将用于估计TFI。
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在整个研究期间，从开始治疗到24个月
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不利事件（AES）安全目标
大体时间：在整个研究期间，从纳入第一位患者到24个月
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有不良事件的参与者数量（AES）
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在整个研究期间，从纳入第一位患者到24个月
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不良事件的发生率和严重性
大体时间：在整个研究期间，从纳入第一位患者到24个月
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不良事件的发病率和严重程度，根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准确定严重程度，版本5.0（NCI CTCAE v5.0）
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在整个研究期间，从纳入第一位患者到24个月
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由于不良事件（AE）而停止研究治疗
大体时间：在整个研究期间，从纳入第一位患者到24个月
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由于不良事件而停止研究治疗的参与者数量（AES）
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在整个研究期间，从纳入第一位患者到24个月
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无进展生存期（PFS）6个月
大体时间：在整个研究期间，从治疗的开始长达6个月
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无进展生存率（PFS）定义为从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，任何原因首先发生。 PFS将通过Kaplan-Meier方法估算。 在分析之日还活着并没有事件的患者将在其上一次已知的肿瘤评估中进行审查。 在随后的抗癌治疗的第一次剂量之日起，将在没有事件的情况下开始新的治疗线的患者将受到审查。 PFS将在适当的情况下以图形方式显示。 PF将通过中位 /平均值（95％CI）和不同的时间点进行评估： 随访结束时没有进展的患者比例。 在分析时期，在6个月，12个月的患者中和被认为是适当的患者的比例。 将报告第25％，第50和75个百分位数的置信区间（CI）。 如果适用，COX比例危害模型将适用于潜在分层组的危险比。 |
在整个研究期间，从治疗的开始长达6个月
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无进展生存（PFS）12个月
大体时间：在整个研究期间，从开始治疗长达12个月
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无进展生存率（PFS）定义为从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，任何原因首先发生。 PFS将通过Kaplan-Meier方法估算。 在分析之日还活着并没有事件的患者将在其上一次已知的肿瘤评估中进行审查。 在随后的抗癌治疗的第一次剂量之日起，将在没有事件的情况下开始新的治疗线的患者将受到审查。 PFS将在适当的情况下以图形方式显示。 PF将通过中位 /平均值（95％CI）评估，对于不同的时间点：随访结束时没有进展的患者比例。 在分析时期，在6个月，12个月的患者中和被认为是适当的患者的比例。 将报告第25％，第50和75个百分位数的置信区间（CI）。 如果适用，COX比例危害模型将适用于潜在分层组的危险比。 |
在整个研究期间，从开始治疗长达12个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Guillermo de Velasco, M.D., Ph.D.、Hospital Universitario 12 de Octubre
- 研究主任：Ainara Soria, M.D., Ph.D.、Hospital Universitario Ramon y Cajal
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- GEM 2303
- 2024-514163-26-00 (克蒂斯)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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