Plug-in: Pembrolizumab combiné avec de l'enfortumab vedotin pour les patients atteints de mélanome avancé (PlugIN)

Critères d'inclusion:

Les participants ne peuvent être inclus dans l'étude que si tous les critères suivants s'appliquent:

1. Les participants masculins / femmes qui ont au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic confirmé histologiquement d'un mélanome non résécable ou métastatique seront inscrits à cette étude.
2. Les participants doivent avoir une maladie mesurable par l'évaluation de l'investigateur selon RECIST V1.1 Les participants atteints de radiothérapie définitive antérieure doivent avoir une maladie mesurable par RECIST V1.1 qui est en dehors du champ de radiothérapie ou a démontré une progression non équivoque depuis l'achèvement de la radiothérapie.

3. Participants masculins:

   un. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception comme détaillé à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant 9 mois après la dernière dose de EV ou 4 mois après le pembrolizumab, selon la dernière fois; et s'abstenir de donner des spermatozoïdes pendant cette période.

4. Participes:

   Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), et non l'allaitement, et au moins une des conditions suivantes s'applique:

   1. Pas une femme de potentiel de procréation (WOCBP) tel que défini à l'annexe 3. Ou
   2. Le WOCBP devrait rester sous contraception pendant 12 mois après la dernière dose d'EV ou 4 mois après le pembrolizumab, selon la première éventualité.

5. Les participants doivent avoir reçu une thérapie systémique antérieure pour le mélanome localement avancé ou métastatique:

   un. Les participants doivent avoir progressé sur le traitement avec un mAb anti-PD-1 / L1 administré soit en monothérapie, soit en combinaison avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en répondant à tous les critères suivants: i. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1 / L1 approuvé.

   • A démontré la progression de la maladie après anti-PD-1 / L1 tel que défini par RECIST v1.1.
   • La preuve initiale de la MP doit être confirmée par une deuxième évaluation pas moins de 4 semaines à compter de la date de la première progression de la maladie documentée, en l'absence de progression clinique rapide.

   ii Une maladie / récidive progressive a été documentée dans les 12 semaines à compter de la dernière dose de mAb anti-PD-1 / L1. La maladie progressive est déterminée selon Irecist. Cette détermination est faite par l'enquêteur. Une fois la progression de la maladie confirmée, la date initiale de la documentation de progression de la maladie sera considérée comme la date de progression de la maladie.

   né Les patients mutés BRAF devraient avoir reçu des inhibiteurs de BRAF / MEK et une thérapie PD1 / PDL1 c. La thérapie préalable CTLA4 est autorisée.

6. Les participants qui ont des EI en raison de thérapies anticancéreuses antérieures doivent s'être remis à ≤ grade 1 ou de base. Les participants atteints d'EI liés à l'endocrine qui sont adéquatement traités avec un remplacement hormonal ou des participants qui ont une neuropathie ≤ grade 2 sont éligibles.

   Remarque: Les patients qui avaient des événements indésirables cutanés de grade 3 ou supérieur ne sont pas éligibles à l'étude.

7. Fournir un bloc de paraffine à paraffine à paraffine à paraffine / FFPE, obtenu après la dernière progression du traitement. Les patients qui n'ont pas de tissu tumoral archivistique après la dernière progression du traitement seront nécessaires pour fournir une nouvelle biopsie, si la procédure est possible et sûre pour le patient. Des échantillons de tumeurs archivistiques plus âgés sont autorisés pour les patients sans tissu archivistique récent (après la dernière progression du traitement) et non capables de subir une nouvelle biopsie tumorale avant la première dose de traitement de l'étude. Les blocs de tissus fixés par la paraffine (FFPE) sont préférés aux diapositives.
8. Avoir un statut de performance du groupe d'oncologie coopératif de l'Est (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première intervention de dose d'étude.
9. Ont une fonction d'organe adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 3). Les échantillons doivent être collectés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique:

   Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures avant l'allocation (voir l'annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

2. Les participants qui ont précédemment reçu de l'enfortumab vedotin ou d'autres ADC à base de MMAE.
3. A reçu une thérapie anticancéreuse systémique antérieure, y compris des agents d'investigation dans les 4 semaines précédant la date prévue du début du traitement de l'étude.

4. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant l'intervention de l'étude ou les toxicités liées aux radiations nécessitant des corticostéroïdes.

   Remarque: Deux semaines ou moins de radiothérapie palliative pour la maladie non-CNS, avec un lavage d'une semaine, est autorisée.

5. A reçu un vaccin en direct ou un vaccin atténué en direct dans les 30 jours avant la première intervention de dose d'étude. L'administration de vaccins tués est autorisé.
6. A reçu un agent d'investigation ou a utilisé un dispositif d'enquête dans les 4 semaines précédant l'étude de l'administration d'intervention.
7. Participants atteints de diabète incontrôlé. Le diabète non contrôlé est défini comme l'hémoglobine A1c (HbA1c) ≥ 8% ou l'HbA1c 7% à <8% avec les symptômes du diabète associés qui ne sont pas expliqués autrement.
8. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une thérapie stéroïdienne systémique chronique (dans un dosage supérieur à 10 mg par jour de la prednisone équivalent) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant le premier médicament à l'étude.

9. Maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années.

   Remarque: Les participants atteints de carcinome basal des cellules de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le carcinome in situ, excluant le carcinome in situ de la vessie, qui ont subi une thérapie potentiellement curative ne sont pas exclus.

10. A connu des métastases du SNC actives et / ou une méningite carcinomateuse. Remarque: Les participants avec des métastases cérébrales précédemment traités peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stable et sans besoin de traitement des stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose d'intervention à l'étude.
11. A une hypersensibilité grave (≥ 3) en pembrolizumab et / ou l'un de ses excipients. Les participants présentant une hypersensibilité sévère (≥ grade 3) connue à tout excipient de véditin enfortumab contenu dans la formulation de médicament de l'ebfortumab vedotin (y compris l'histidine, le dihydrate de tréhalose et le polysorbate 20).
12. Participants souffrant de kératite active ou d'ulcérations cornéennes. Les participants souffrant de kératite superficielle ponctuelle sont autorisés si le trouble est traité de manière adéquate de l'avis de l'enquêteur.
13. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, à l'exception de la thérapie de remplacement (par exemple, de la thyroxine, de l'insuline ou du corticostéroïde physiologique)
14. Les participants ayant des conditions nécessitant des doses systémiques de corticostéroïdes (> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs sont exclus.
15. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) / maladie pulmonaire interstitielle qui nécessitait des corticostéroïdes ou souffre d'une pneumonite actuelle / maladie pulmonaire interstitielle.
16. A une infection active nécessitant une thérapie systémique.
17. A une histoire connue d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

18. L'hépatite B active simultanée (définie comme l'ADN du VHB HBSAG positif et / ou détectable) et le virus de l'hépatite C (défini comme une infection anti-HCV AB positive et détectable du VHC).

    Remarque: les tests de dépistage de l'hépatite B et C ne sont requis que:

    Histoire connue de l'infection par le VHB et le VHC tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

19. N'a pas suffisamment remis d'une chirurgie majeure ou a des complications chirurgicales en cours.
20. A une histoire ou une preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire ou toute autre circonstance qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer, à l'avis de l'enquêteur traitant.
21. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
22. Est enceinte ou allaitée ou attend-elle de concevoir ou de père des enfants dans la durée prévue de la période de contraception.
23. A eu une greffe de tissu allogénique / organe solide.
24. Antécédents de tuberculose clinique