Plug-in: pembrolizumab combinado com enfortumab vedotina para pacientes avançados de melanoma (PlugIN)

Critérios de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia de assinatura de consentimento informado com o diagnóstico histologicamente confirmado de melanoma irressecável ou metastático será inscrito neste estudo.
2. Os participantes devem ter doença mensurável pela avaliação do investigador de acordo com a RECIST v1.1 participantes com terapia de radiação definitiva anterior deve ter doença mensurável por RECIST v1.1 que está fora do campo de radiação ou demonstrou progressão inequívoca desde a conclusão da terapia de radiação.

3. Participantes do sexo masculino:

   um. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar uma contracepção, conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por 9 meses após a última dose de VE ou 4 meses após o pembrolizumab, o que ocorrer durar; e abster -se de doar esperma durante esse período.

4. Participantes do sexo feminino:

   Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (ver Apêndice 3), não amamentando, e pelo menos uma das seguintes condições se aplica:

   1. Não é uma mulher de potencial de gravidez (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3. Ou
   2. O WOCBP deve permanecer em contracepção por 12 meses após a última dose de VE ou 4 meses após o pembrolizumab, o que ocorrer durar.

5. Os participantes devem ter recebido terapia sistêmica anterior para melanoma localmente avançado ou metastático:

   um. Os participantes devem ter progredido no tratamento com um mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores do ponto de verificação ou outras terapias. A progressão do tratamento do PD-1 é definida atingindo todos os seguintes critérios: i. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.

   • Demonstrou progressão da doença após anti-PD-1/L1, conforme definido por RECIST v1.1.
   • A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não menos de 4 semanas a partir da data da primeira progressão da doença documentada, na ausência de rápida progressão clínica.

   ii. A doença / recorrência progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1 / L1. A doença progressiva é determinada de acordo com o irecista. Essa determinação é feita pelo investigador. Depois que a progressão da doença é confirmada, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença.

   b. Os pacientes mutados com BRAF deveriam ter recebido inibidores de BRAF/MEK e terapia de PD1/PDL1 c. A terapia anterior do CTLA4 é permitida.

6. Os participantes que têm EAs devido a terapias anticâncer anteriores devem ter se recuperado para ≤grado 1 ou linha de base. Os participantes com EAs relacionados à endócrina que são tratados adequadamente com reposição hormonal ou participantes que possuem neuropatia ≤Grade 2 são elegíveis.

   Nota: Os pacientes que tiveram eventos adversos cutâneos grau 3 ou superior não são elegíveis para o estudo.

7. Forneça um bloqueio representativo de parafina embebido em parafina/FFPE obtido após a última progressão do tratamento. Os pacientes que não têm tecido tumoral de arquivo após a última progressão do tratamento serão necessários para fornecer uma nova biópsia, se o procedimento for viável e seguro para o paciente. Amostras mais antigas de tumores de arquivo são permitidas para pacientes sem tecido de arquivo recente (após a última progressão do tratamento) e não são capazes de passar por uma nova biópsia tumoral antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os blocos de tecido embutidos de parafina (FFPE) são preferidos a slides.
8. Possuir um status de desempenho do grupo de oncologia cooperativa oriental (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose de intervenção do estudo.
9. Tenha função de órgão adequada conforme definido na tabela a seguir (Tabela 3). As amostras devem ser coletadas dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

   Um WOCBP que tem um teste de gravidez positivo na urina dentro de 72 horas antes da alocação (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

2. Os participantes que receberam anteriormente o enfortumab vedotina ou outros ADCs baseados em MMAE.
3. Recebeu terapia anticâncer sistêmica prévia, incluindo agentes de investigação dentro de 4 semanas antes da data programada para iniciar o tratamento do estudo.

4. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas após o início da intervenção do estudo ou toxicidades relacionadas à radiação que requerem corticosteróides.

   Nota: É permitido duas semanas ou menos radioterapia paliativa para doença não CNS, com uma lavagem de 1 semana.

5. Recebeu uma vacina ao vivo ou vacina com atenuação ao vivo dentro de 30 dias antes da primeira dose de intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
6. Recebeu um agente de investigação ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas antes da administração de intervenção do estudo.
7. Participantes com diabetes não controlados. O diabetes não controlado é definido como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8% ou HbA1c 7% a <8% com sintomas de diabetes associados que não são explicados de outra forma.
8. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica de esteróides (na dosagem superior a 10 mg diariamente do equivalente a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

9. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos.

   Nota: Os participantes com carcinoma celular basal da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que sofreram terapia potencialmente curativa não são excluídos.

10. Conhecem metástases ativas do SNC e/ou meningite carcinomatosa. NOTA: Os participantes com metástases cerebrais tratadas anteriormente podem participar, desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida (observe que a repetição de imagens deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem requisitos de tratamento com esteróides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose de intervenção no estudo.
11. Possui hipersensibilidade grave (≥ grade 3) ao pembrolizumab e/ou qualquer um de seus excipientes. Participantes com hipersensibilidade grave (≥ grau 3) conhecidos a qualquer excipiente de vedotina de enfortumab contido na formulação do medicamento de vedotina de enfortumab (incluindo histidina, di -hidrato de trealose e polissorbato 20).
12. Participantes com ceratite ativa ou ulcerações da córnea. Os participantes com ceratite pontual superficial são permitidos se o distúrbio estiver sendo tratado adequadamente na opinião do investigador.
13. Possui doença auto -imune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, exceto terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteróide fisiológico)
14. Participantes com condições que requerem doses sistêmicas de corticosteróides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores são excluídos.
15. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que exigiu corticosteróides ou possui pneumonite atual/doença pulmonar intersticial.
16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Tem uma história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

18. A hepatite B ativa simultânea (definida como HbsAg positiva e/ou detectável DNA HBV DNA) e vírus da hepatite C (definida como infecção por anti-HCV AB positiva e detectável RNA HCV).

    Nota: Os testes de triagem de hepatite B e C não são necessários, a menos que:

    História conhecida da infecção pelo HBV e HCV, conforme exigido pela Autoridade de Saúde Local

19. Não se recuperou adequadamente de uma grande cirurgia ou tem complicações cirúrgicas em andamento.
20. Possui um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interfere na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não é do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador de tratamento.
21. Conhecem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
22. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou filhos fadrinha dentro da duração projetada do período de contracepção.
23. Teve um transplante de tecido alogênico/órgão sólido.
24. História da tuberculose clínica