Plug-in: Pembrolizumab i kombination med enfortumab vedotin för avancerade melanompatienter (PlugIN)

Inkluderingskriterier:

Deltagarna är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av oåterkallelig eller metastaserande melanom kommer att registreras i denna studie.
2. Deltagarna måste ha mätbar sjukdom genom utredarbedömning enligt RECIST v1.1 Deltagare med tidigare definitiv strålterapi måste ha mätbar sjukdom per RECIST V1.1 som ligger utanför strålningsfältet eller har visat entydig progression sedan avslutad strålterapi.

3. Manliga deltagare:

   a. En manlig deltagare måste gå med på att använda en preventivmedel som beskrivs i bilaga 3 i detta protokoll under behandlingsperioden och i 9 månader efter den sista dosen EV eller 4 månader efter pembrolizumab, beroende på vad som än sist; och avstå från att donera spermier under denna period.

4. Kvinnliga deltagare:

   En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga 3), inte amning, och åtminstone ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna med fertilfödningspotential (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3. eller
   2. WOCBP bör förbli på preventivmedel i 12 månader efter den sista dosen EV eller 4 månader efter pembrolizumab, beroende på vad som än sist.

5. Deltagarna måste ha fått tidigare systemterapi för lokalt avancerat eller metastaserat melanom:

   a. Deltagarna måste ha utvecklats vid behandling med en anti-PD-1/L1-mAb som administreras antingen som monoterapi eller i kombination med andra kontrollpunkthämmare eller andra terapier. PD-1-behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier: i. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1-mAb.

   • Har visat sjukdomsprogression efter anti-PD-1/L1 enligt definitionen av RECIST v1.1.
   • Det ursprungliga beviset på PD ska bekräftas av en andra bedömning som inte är mindre än fyra veckor från dagen för den första dokumenterade sjukdomens progression, i frånvaro av snabb klinisk progression.

   ii. Progressiv sjukdom / återfall har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1 / L1 MAb. Progressiv sjukdom bestäms enligt Irecist. Denna bestämning fattas av utredaren. När sjukdomens progression har bekräftats kommer det initiala datumet för sjukdomsprogressionsdokumentation att betraktas som datum för sjukdomsprogression.

   b. BRAF -muterade patienter borde ha fått BRAF/MEK -hämmare och PD1/PDL1 -terapi c. Tidigare CTLA4 -terapi är tillåten.

6. Deltagare som har AES på grund av tidigare anticancerterapier måste ha återhämtat sig till ≤grad 1 eller baslinje. Deltagare med endokrinrelaterade AE: er som behandlas tillräckligt med hormonersättning eller deltagare som har ≤grad 2 neuropati är berättigade.

   Obs: Patienter som hade kutan biverkningar klass 3 eller överlägsen är inte berättigade till studien.

7. Ge representativ formalinfixerad paraffin-inbäddad/FFPE-paraffinblock erhållet efter den senaste behandlingsprogressionen. Patienter som inte har någon arkivtumörvävnad efter den senaste behandlingsprogressionen kommer att krävas för att tillhandahålla en ny biopsi, om proceduren är genomförbar och säker för patienten. Äldre arkivtumörprover är tillåtna för patienter utan nyligen arkivvävnad (efter den senaste behandlingsprogression) och inte kan genomgå en ny tumörbiopsi före den första dosen av studiebehandling .. formalinfixerad, paraffin inbäddad (FFPE) vävnadsblock föredras för glidbanor.
8. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom sju dagar före den första dosen av studieintervention.
9. Har tillräcklig organfunktion enligt definitionen i följande tabell (tabell 3). Prover måste samlas in inom tio dagar före studiestart.

Uteslutningskriterier:

1. Deltagarna utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

   En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före tilldelning (se bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt krävs ett serumgraviditetstest.

2. Deltagare som tidigare har fått enfortumab vedotin eller andra MMAE-baserade ADC: er.
3. Har fått tidigare systemisk anti-cancerterapi inklusive undersökningsmedel inom fyra veckor före det schemalagda datumet för att starta studiebehandlingen.

4. Har fått tidigare strålbehandling inom två veckor efter början av studieintervention eller strålningsrelaterade toxiciteter som kräver kortikosteroider.

   Obs: Två veckor eller färre av palliativ strålbehandling för icke-CNS-sjukdom, med en tvätt på 1 veckor, är tillåtet.

5. Har fått ett levande vaccin eller levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieinterventionen. Administration av dödade vacciner är tillåtet.
6. Har fått en utredningsagent eller har använt en utredningsanordning inom fyra veckor före administration av studier.
7. Deltagare med okontrollerad diabetes. Okontrollerad diabetes definieras som hemoglobin A1c (HbA1c) ≥8% eller HbA1c 7% till <8% med tillhörande diabetes symtom som inte på annat sätt förklaras.
8. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiemedicin.

9. Känd ytterligare malignitet som utvecklas eller har krävt aktiv behandling under de senaste två åren.

   Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ, exklusive karcinom in situ för urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande terapi utesluts inte.

10. Har känt aktiva CNS -metastaser och/eller karcinomatös meningit. Obs: Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, dvs utan bevis på progression under minst 4 veckor genom upprepad avbildning (Observera att upprepad avbildning bör utföras under studieundersökning), kliniskt stabilt och utan krav på steroidbehandling under minst 14 dagar före första dosen av studieintervention.
11. Har allvarlig överkänslighet (≥grad 3) till pembrolizumab och/eller någon av dess hjälpämnen. Deltagare med kända allvarliga (≥ grad 3) överkänslighet för alla enfortumab -vedotin -hjälpmedel som finns i läkemedelsformuleringen av enfortumab vedotin (inklusive histidin, trehalosdihydrat och polysorbat 20).
12. Deltagare med aktiv keratit eller sår i hornhinnan. Deltagare med ytlig punkterad keratit är tillåtna om störningen behandlas tillräckligt enligt utredarens åsikt.
13. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste två åren utom ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
14. Deltagare med tillstånd som kräver systemiska doser av kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva mediciner utesluts.
15. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde kortikosteroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
16. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
17. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) infektion.

18. Samtidig aktiv hepatit B (definierad som HBSAG-positiv och/eller detekterbar HBV-DNA) och hepatit C-virus (definierat som anti-HCV AB-positiv och detekterbar HCV RNA) infektion.

    Obs: Hepatit B- och C -screeningtester krävs inte om inte:

    Känd historia av HBV och HCV -infektion enligt mandat av Local Health Authority

19. Har inte tillräckligt återhämtat sig från större kirurgi eller har pågående kirurgiska komplikationer.
20. Har en historia eller aktuellt bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i deltagarnas bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens åsikt.
21. Har känt psykiatriska eller missbruksstörningar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
22. Är gravid eller amning eller förväntar sig att bli gravid eller farbarn inom den beräknade varaktigheten av preventivperioden.
23. Har haft en allogen vävnad/fast organtransplantation.
24. Historik om klinisk tuberkulos