Plug-in: Pembrolizumab kombinert med enfortumab Vedotin for avanserte melanompasienter (PlugIN)

Inkluderingskriterier:

Deltakerne er bare kvalifisert til å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år gammel på dagen for signering av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av uhåndterlig eller metastatisk melanom, vil bli registrert i denne studien.
2. Deltakerne må ha målbar sykdom ved etterforskervurdering i henhold til RECIST V1.1 Deltakere med tidligere definitiv strålebehandling må ha målbar sykdom per RECIST V1.1 som er utenfor strålefeltet eller har vist utvetydig progresjon siden fullføring av strålebehandling.

3. Mannlige deltakere:

   en. En mannlig deltaker må gå med på å bruke en prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 i denne protokollen i behandlingsperioden og i 9 måneder etter siste dose EV eller 4 måneder etter pembrolizumab, avhengig av hva som skjer sist; og avstå fra å donere sæd i løpet av denne perioden.

4. Kvinnelige deltakere:

   En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg 3), ikke amming, og minst en av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne med fertilpotensial (WOCBP) som definert i vedlegg 3. Eller
   2. WOCBP bør forbli på prevensjon i 12 måneder etter den siste dosen EV eller 4 måneder etter pembrolizumab, avhengig av hva som oppstår sist.

5. Deltakerne må ha mottatt tidligere systemisk terapi for lokalt avansert eller metastatisk melanom:

   en. Deltakerne må ha kommet videre med behandling med en anti-PD-1/L1 MAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1-behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier: i. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.

   • Har vist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/L1 som definert av RECIST V1.1.
   • Det første beviset for PD skal bekreftes ved en annen vurdering ikke mindre enn 4 uker fra datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, i mangel av rask klinisk progresjon.

   ii. Progressiv sykdom / gjentakelse er dokumentert innen 12 uker fra den siste dosen av anti-PD-1 / L1 MAB. Progressiv sykdom bestemmes ifølge Irecist. Denne bestemmelsen blir gjort av etterforskeren. Når sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for sykdomsutviklingsdokumentasjon bli betraktet som datoen for sykdomsutvikling.

   b. BRAF -muterte pasienter skal ha fått BRAF/MEK -hemmere og PD1/PDL1 -terapi C. Tidligere CTLA4 -terapi er tillatt.

6. Deltakere som har AE -er på grunn av tidligere kreftbehandlingsbehandlinger, må ha kommet seg til ≤ -gradering 1 eller baseline. Deltakere med endokrinrelaterte AE-er som blir behandlet tilstrekkelig med hormonerstatning eller deltakere som har ≤-gradering 2 nevropati er kvalifisert.

   Merk: Pasienter som hadde kutane bivirkninger i grad 3 eller overlegen, er ikke kvalifisert for studien.

7. Gi representativ formalin-fikset parafininnstilt/FFPE-parafinblokk oppnådd etter siste behandlingsprogresjon. Pasienter som ikke har noe arkiv tumorvev etter den siste behandlingsprogresjonen, vil være nødvendig for å gi en frisk biopsi, hvis prosedyren er gjennomførbar og trygg for pasienten. Eldre arkivtumorprøver er tillatt for pasienter uten nylig arkivvev (etter siste behandlingsprogresjon) og ikke i stand til å gjennomgå en ny tumorbiopsi før den første dosen av studiebehandlingen .. Formalin-fikset, parafininnstiget (FFPE) vevsblokker er å foretrekke fremfor lysbilder.
8. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus fra 0 til 1. Evaluering av ECOG skal utføres innen 7 dager før den første dosen av studieinngrep.
9. Har tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell (tabell 3). Prøver må samles innen 10 dager før studieinngrep.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakerne er ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

   En WOCBP som har en positiv urin graviditetstest innen 72 timer før tildeling (se vedlegg 3). Hvis urinprøven er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil det være nødvendig med en serum graviditetstest.

2. Deltakere som tidligere har mottatt enfortumab vedotin eller andre MMAE-baserte ADC-er.
3. Har mottatt tidligere systemisk antikreftterapi inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før planlagt dato for å starte studiebehandlingen.

4. Har fått tidligere strålebehandling innen 2 uker etter studieintervensjon eller strålingsrelaterte toksisiteter som krever kortikosteroider.

   Merk: To uker eller færre av palliativ strålebehandling for ikke-CNS-sykdom, med 1 ukers utvasking, er tillatt.

5. Har fått en levende vaksine eller levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studieinngrep. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
6. Har mottatt et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesapparat innen 4 uker før administrasjonsadministrasjon.
7. Deltakere med ukontrollert diabetes. Ukontrollert diabetes er definert som hemoglobin A1C (HbA1c) ≥8% eller HBA1c 7% til <8% med tilhørende diabetessymptomer som ikke ellers er forklart.
8. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dosering over 10 mg daglig av prednisonekvivalent) eller noen annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedisin.

9. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene.

   Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ, unntatt karsinom in situ av blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ terapi er ikke ekskludert.

10. Har kjent aktive CNS -metastaser og/eller karsinomatøs hjernehinnebetennelse. Merk: Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten bevis på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at gjentatt avbildning skal utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav til steroidbehandling i minst 14 dager før første dose studieintervensjon.
11. Har alvorlig overfølsomhet (≥Grad 3) til pembrolizumab og/eller noen av dens hjelpestoffer. Deltakere med kjent alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhet for enhver enfortumab vedotin -eksipiasjon inneholdt i medikamentformuleringen av enfortumab vedotin (inkludert histidin, trehalose -dihydrat og polysorbat 20).
12. Deltakere med aktiv keratitt eller hornhinnesår. Deltakere med overfladisk punktert keratitt er tillatt hvis lidelsen blir behandlet tilstrekkelig etter etterforskerens mening.
13. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene bortsett fra erstatningsterapi (f.eks. Tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
14. Deltakere med tilstander som krever systemiske doser av kortikosteroider (> 10 mg/dag med prednison eller ekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner er ekskludert.
15. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde kortikosteroider eller har aktuell pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
16. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
17. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon.

18. Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBSAg-positiv og/eller detekterbart HBV DNA) og hepatitt C-virus (definert som anti-HCV AB-positiv og påvisbar HCV RNA) infeksjon.

    Merk: Hepatitt B- og C -screeningstester er ikke påkrevd med mindre:

    Kjent historie med HBV og HCV -infeksjon som pålagt av lokal helsemyndighet

19. Har ikke tilstrekkelig kommet seg etter større operasjoner eller har pågående kirurgiske komplikasjoner.
20. Har en historie eller aktuell bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller annen omstendighet som kan forvirre resultatene av studien, forstyrrer deltakerens deltakelse i full varighet av studien, slik at det ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens mening.
21. Har kjent psykiatriske eller rusforstyrrelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
22. Er gravid eller amming eller forventer å bli gravid eller far barn innenfor den anslåtte varigheten av prevensjonsperioden.
23. Har hatt en allogent vev/fast organtransplantasjon.
24. Historie med klinisk tuberkulose