Plegin: Pembrolizumab combinado con Vedotina de Enfortumab para pacientes con melanoma avanzado (PlugIN)

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Los participantes masculinos/femeninos que tienen al menos 18 años de edad el día de firmar consentimiento informado con un diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma no resecable o metastásico se inscribirán en este estudio.
2. Los participantes deben tener una enfermedad medible mediante la evaluación del investigador de acuerdo con los participantes recist v1.1 con radioterapia definitiva previa deben tener enfermedad medible por recist v1.1 que está fuera del campo de radiación o ha demostrado una progresión inequívoca desde la finalización de la radioterapia.

3. Participantes masculinos:

   a. Un participante masculino debe aceptar usar una anticoncepción como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante 9 meses después de la última dosis de EV o 4 meses después de pembrolizumab, lo que ocurra por última vez; y abstenerse de donar esperma durante este período.

4. Participantes femeninas:

   Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (ver Apéndice 3), no amamantando, y al menos se aplica una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer de potencial de maternidad (WOCBP) como se define en el Apéndice 3. O
   2. WOCBP debe permanecer en anticoncepción durante 12 meses después de la última dosis de EV o 4 meses después de pembrolizumab, lo que ocurra por última vez.

5. Los participantes deben haber recibido terapia sistémica previa para melanoma localmente avanzado o metastásico:

   a. Los participantes deben haber progresado en el tratamiento con un mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de punto de control u otras terapias. La progresión del tratamiento de PD-1 se define al cumplir con todos los siguientes criterios: i. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.

   • Ha demostrado la progresión de la enfermedad después de anti-PD-1/L1 según lo definido por RECST V1.1.
   • La evidencia inicial de la EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, en ausencia de progresión clínica rápida.

   II. Enfermedad progresiva / recurrencia se ha documentado dentro de las 12 semanas a partir de la última dosis de mAb anti-PD-1 / L1. La enfermedad progresiva se determina según IRECist. Esta determinación es realizada por el investigador. Una vez que se confirma la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de la documentación de progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

   b. Los pacientes mutados BRAF deberían haber recibido inhibidores BRAF/MEK y terapia PD1/PDL1 c. Se permite la terapia CTLA4 previa.

6. Los participantes que tienen EA debido a terapias anticancerígenas anteriores deben haberse recuperado a ≤grade 1 o línea de base. Los participantes con EA relacionados con endocrino que son tratados adecuadamente con reemplazo hormonal o participantes que tienen ≤grade 2 neuropatía son elegibles.

   Nota: Los pacientes que tuvieron eventos adversos cutáneos Grado 3 o Superior no son elegibles para el estudio.

7. Proporcione un bloque de parafina de parafina/FFPE fijado con formalina representativo de formalina obtenido después de la última progresión del tratamiento. Los pacientes que no tienen tejido tumoral de archivo después de la última progresión del tratamiento deberán proporcionar una biopsia nueva, si el procedimiento es factible y seguro para el paciente. Se permiten muestras de tumores de archivo más antiguas para pacientes sin tejido de archivo reciente (después de la última progresión del tratamiento) y no son capaces de someterse a una nueva biopsia tumoral antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se prefieren los bloques de tejido de parafina fijados con formalina (FFPE) a los portaobjetos.
8. Tener un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG se realizará dentro de los 7 días previos a la primera dosis de intervención de estudio.
9. Tener una función órgana adecuada como se define en la siguiente tabla (Tabla 3). Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días previos al inicio de la intervención del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Los participantes son excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

   Un WOCBP que tiene una prueba de embarazo de orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación (ver Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

2. Participantes que previamente han recibido Vedotin de Enfortumab u otros ADC basados ​​en MMAE.
3. Ha recibido la terapia sistémica previa anticancerígena, incluidos los agentes de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la fecha programada para comenzar el tratamiento del estudio.

4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio o las toxicidades relacionadas con la radiación que requieren corticosteroides.

   Nota: Se permiten dos semanas o menos de radioterapia paliativa para la enfermedad no del SNC, con un lavado de 1 semana.

5. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna atenuada en vivo dentro de los 30 días previos a la primera dosis de intervención de estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
6. Ha recibido un agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la administración de intervención de estudio.
7. Participantes con diabetes no controlada. La diabetes no controlada se define como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8% o HbA1c 7% a <8% con síntomas de diabetes asociados que de otro modo no se explican.
8. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia de esteroides sistémicas crónicas (en la dosis superior a 10 mg diariamente de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de fármaco de estudio.

9. Malignidad adicional conocida que está progresando o ha requerido un tratamiento activo en los últimos 2 años.

   Nota: Participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que no se han excluido una terapia potencialmente curativa.

10. Ha conocido metástasis activas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Nota: los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la detección del estudio), clínicamente estable y sin requisito de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
11. Tiene hipersensibilidad severa (≥grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes. Participantes con hipersensibilidad severa (≥ 3) conocida a cualquier excipiente de vedotina de Enfortumab contenida en la formulación fármacos de Vedotina de Enfortumab (incluyendo histidina, dihidrato de trehalosa y polisorbato 20).
12. Participantes con queratitis activa o ulceraciones corneales. Se permiten participantes con queratitis punteada superficial si el trastorno se trata adecuadamente en opinión del investigador.
13. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido un tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroide fisiológico)
14. Los participantes con condiciones que requieren dosis sistémicas de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores.
15. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió corticosteroides o tiene neumonitis actual/enfermedad pulmonar intersticial.
16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
17. Tiene una historia conocida de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

18. La hepatitis B concurrente B (definida como HBSAG positiva y/o el ADN del VHB de HBV) y la infección por el virus de la hepatitis C (definido como ARN del VHC positivo y detectable del VHCV).

    Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    Historia conocida de la infección por VHB y VHC según lo ordenado por la autoridad de salud local

19. No se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas continuas.
20. Tiene una historia o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante la duración total del estudio, de modo que no sea lo mejor para el participante participar, en opinión del investigador tratante.
21. Ha conocido los trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interfieren con la cooperación con los requisitos del juicio.
22. Está embarazada o amamantando o esperando concebir o padre de niños dentro de la duración proyectada del período de anticoncepción.
23. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
24. Historia de la tuberculosis clínica