Plug-in: pembrolizumab gecombineerd met enfortumab vedotine voor geavanceerd melanoompatiënten (PlugIN)

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen in aanmerking om alleen in het onderzoek te worden opgenomen als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die minstens 18 jaar oud zijn op de dag van het ondertekenen van geïnformeerde toestemming met histologisch bevestigde diagnose van niet -resecteerbaar of metastatisch melanoom zal in deze studie worden ingeschreven.
2. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben door de beoordeling van onderzoekers volgens RECIST V1.1 Deelnemers met eerdere definitieve radiotherapie moeten een meetbare ziekte hebben per RECIST V1.1 die zich buiten het stralingsveld bevindt of een ondubbelzinnige progressie heeft aangetoond sinds de voltooiing van de radiotherapie.

3. Mannelijke deelnemers:

   A. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen om een ​​anticonceptie te gebruiken zoals gedetailleerd in Bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende 9 maanden na de laatste dosis EV of 4 maanden na pembrolizumab, afhankelijk van wat het laatst voorkomt; en afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.

4. Vrouwelijke deelnemers:

   Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als ze niet zwanger is (zie bijlage 3), niet borstvoeding geven, en ten minste een van de volgende voorwaarden is van toepassing:

   1. Geen vrouw van het vruchtbaar potentieel (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3. Of
   2. WOCBP zou 12 maanden na de laatste dosis EV of 4 maanden na pembrolizumab moeten blijven, afhankelijk van wat zich voor het laatst voordoet.

5. Deelnemers moeten eerdere systemische therapie hebben ontvangen voor lokaal geavanceerd of metastatisch melanoom:

   A. Deelnemers moeten zijn gevorderd bij de behandeling met een anti-PD-1/L1-mAb toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. PD-1 behandelingsprogressie wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen: i. Heeft ten minste 2 doses van een goedgekeurde anti-PD-1/L1 mAb ontvangen.

   • Heeft ziekteprogressie aangetoond na anti-PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
   • Het initiële bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan 4 weken vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, in afwezigheid van snelle klinische progressie.

   II. Progressieve ziekte / recidief is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1 / L1 mAb. Progressieve ziekte wordt bepaald volgens irecist. Deze bepaling wordt gemaakt door de onderzoeker. Zodra de ziekteprogressie is bevestigd, wordt de begindatum van documentatie van ziekteprogressie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

   B. BRAF -gemuteerde patiënten hadden BRAF/MEK -remmers en PD1/PDL1 -therapie C moeten ontvangen. Eerdere CTLA4 -therapie is toegestaan.

6. Deelnemers die AE's hebben vanwege eerdere therapieën tegen kanker, moeten zijn hersteld naar ≤grade 1 of basislijn. Deelnemers met endocrien-gerelateerde AE's die adequaat worden behandeld met hormoonvervanging of deelnemers met ≤grade 2 neuropathie komen in aanmerking.

   OPMERKING: Patiënten die cutane bijwerkingen hadden, graad 3 of superieur komen niet in aanmerking voor de studie.

7. Zorg voor representatieve formaline-gefixeerde paraffine ingebed/FFPE paraffineblok verkregen na de laatste behandelingsprogressie. Patiënten die na de laatste behandelingsprogressie geen archivertumorweefsel hebben, zijn vereist om een ​​nieuwe biopsie te bieden, als de procedure haalbaar en veilig is voor de patiënt. Oudere archiveringstumormonsters zijn toegestaan ​​voor patiënten zonder recent archiefweefsel (na de laatste behandelingsprogressie) en niet in staat om een ​​nieuwe tumorbiopsie te ondergaan vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling .. Formaline-gefixeerde, paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven dia's.
8. Heb een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studieinterventie.
9. Hebben voldoende orgelfunctie zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 3). Specimens moeten binnen 10 dagen vóór het begin van de onderzoeksinterventie worden verzameld.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers zijn uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

   Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan de toewijzing een positieve urine -zwangerschapstest heeft (zie Bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

2. Deelnemers die eerder enfortumab vedotine of andere op MMAE gebaseerde ADC's hebben ontvangen.
3. Heeft eerdere systemische anti-kankertherapie ontvangen, inclusief onderzoeksmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande datum van het starten van de onderzoeksbehandeling.

4. Heeft eerdere radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na het begin van studieinterventie of stralingsgerelateerde toxiciteiten die corticosteroïden vereisen.

   Opmerking: twee weken of minder palliatieve radiotherapie voor niet-CNS-ziekte, met een uitspoeling van 1 weken, is toegestaan.

5. Heeft een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksinterventie. Toediening van gedood vaccins is toegestaan.
6. Heeft een onderzoeksagent ontvangen of heeft binnen 4 weken een onderzoeksapparaat gebruikt voorafgaand aan de studie -interventiebeheer.
7. Deelnemers met ongecontroleerde diabetes. Ongecontroleerde diabetes wordt gedefinieerd als hemoglobine A1C (HbA1C) ≥8% of HbA1c 7% tot <8% met bijbehorende diabetessymptomen die anders niet worden verklaard.
8. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische steroïde therapie (bij het doseren van meer dan 10 mg per dag van prednison equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn.

9. Bekende aanvullende maligniteit die vordert of de afgelopen 2 jaar actieve behandeling vereist.

   OPMERKING: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ, exclusief carcinoom in situ van de blaas, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten.

10. Heeft actieve CNS -metastasen en/of carcinomateuze meningitis gekend. OPMERKING: Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening), klinisch stabiel en zonder vereiste van steroidbehandeling gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studie.
11. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥grade 3) tot pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen. Deelnemers met bekende ernstige (≥ graad 3) overgevoeligheid voor elke enfortumab vedotine -excipient in de medicijnformulering van enfortumab vedotine (inclusief histidine, trehalose -dihydraat en polysorbaat 20).
12. Deelnemers met actieve keratitis of cornea -ulceraties. Deelnemers met oppervlakkige punctate keratitis zijn toegestaan ​​als de aandoening adequaat wordt behandeld naar de mening van de onderzoeker.
13. Heeft een actieve auto -immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist, behalve vervangingstherapie (bijv. Thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïde)
14. Deelnemers met aandoeningen die systemische doses corticosteroïden vereisen (> 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve medicijnen worden uitgesloten.
15. Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte die corticosteroïden vereiste of de huidige pneumonitis/interstitiële longziekte heeft.
16. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Heeft een bekende geschiedenis van de infectie van het menselijke immunodeficiëntievirus (HIV).

18. Gelijktijdige actieve hepatitis B (gedefinieerd als HBSAG-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) en hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV AB-positieve en detecteerbare HCV RNA) -infectie.

    OPMERKING: Hepatitis B- en C -screeningstests zijn niet vereist tenzij:

    Bekende geschiedenis van HBV en HCV -infectie zoals opgelegd door de lokale gezondheidsautoriteit

19. Is niet voldoende hersteld van een grote operatie of heeft voortdurende chirurgische complicaties.
20. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheden die de resultaten van de studie kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek, zodat het niet is dat het niet is om deel te nemen aan de behandeling van de behandelaar.
21. Heeft psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen gekend die de samenwerking zouden verstoren met de vereisten van het proces.
22. Is zwanger of borstvoeding of verwachten zwanger te worden of vader kinderen binnen de verwachte duur van de anticonceptieperiode.
23. Heeft een allogene weefsel/vaste orgaantransplantatie gehad.
24. Geschiedenis van klinische tuberculose