电针作为难治性过度活跃膀胱的治疗 (EAOAB)

研究背景和基本原理过度活跃的膀胱（OAB）的详细描述是一种慢性病，影响了全球数百万个个人，其特征是尿液紧迫，频率，夜尿，在许多情况下，敦促尿失禁。 这种病对生活质量有重大影响，包括身体不适，情绪困扰，社会隔离以及老年人跌倒和感染的风险增加。 OAB的患病率估计会影响英国大约12-19％的成年人，在全球范围内具有相似的患病率。 尽管患病率很高，但治疗方案仍然有限，药理学剂通常与副作用有关，例如干口，便秘和认知障碍，尤其是在老年人中。 因此，包括神经调节技术在内的非药物治疗引起了人们的关注。

经皮胫骨神经刺激（PTN）是一种良好的，微创的神经调节技术，已证明了OAB症状的功效，目前在某些NHS设置中提供了功效。 但是，PTN需要每周至少进行12周的诊所就诊，这使得它具有资源密集型，并且对于许多患者，尤其是在服务不足或农村社区的患者而言无法获得。

电针（EA）是一种有前途的选择。 EA涉及将温和的电流应用于针灸针对特定解剖点的针灸针。 新兴的证据表明，EA可以通过类似于PTN的神经调节机制来调节膀胱功能。 EA已在中医中用于泌尿外科和妇科条件，并在西药中被越来越多。 初步研究和系统评价证明了EA对OAB症状的潜在好处，但是证据受到小样本量，方法论弱点和缺乏对照组的限制。

这项随机对照试验（RCT）旨在提供高质量的证据，以比较电针与PTN的有效性和成本效益与PTN和假针对成年女性OAB的治疗。

研究设计

这是一项三臂单盲，随机对照试验。 总共有60名具有OAB临床诊断的成年女性参与者将被招募并随机分为三组之一：

• 第1组：电针（EA）
• 第2组：经皮胫骨神经刺激（PTN）
• 第3组：假针刺（安慰剂控制）每个组将由20名参与者组成。 随机化将根据年龄和基线症状严重程度进行计算机生成和分层。

干预期将持续12周。 在此期间，参与者将每周进行每周30分钟的分配治疗课程。 结果将在基线，12周的干预结束以及3个月的随访中进行评估。

拟议研究的目的

具体目标

1. 评估该研究是否可以按计划进行。
2. 估计基线，治疗12周以及在6个月和12个月的随访后，主要结果的平均得分和可变性（标准偏差）。
3. 评估研究过程的所有要素（例如招聘，随机化和数据收集）是否顺利进行。
4. 可行性和可接受性：我旨在测试在物理治疗师主导的小组环境中运送EA的可行性，并评估其在患者中的可接受性和依从性。
5. 临床结果：我将使用经过验证的措施来评估EA是否可以减少诸如尿液紧急，频率和骨盆疼痛等症状。

6. 成本效益：我将探索EA的适用性，作为PTN和药物的可扩展且负担得起的替代品。

   虽然电针和PTN都是低风险的干预措施，但对风险进行评估和管理，潜在的副作用可能包括局部不适或轻微出血。 所有接受治疗的参与者将通过其治疗物理治疗师作为常规临床护理的一部分来监测。 包括接收Sham EA的对照组中的那些，如果有任何疑问，将提供一个命名的联系人和电话号码以供支持。

   所有不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）将报告给研究伦理委员会和SSG。 SAE被定义为导致住院，威胁生命或与干预直接相关的严重困扰的任何不愉快的医疗事件。

   主要目标

   目的：

   确定电针（EA）是否比经皮胫骨神经刺激（PTN）更有效或更有效，以减少通过经过验证的患者报告的结果来衡量的过度活跃膀胱（OAB）症状。

   假设：

   • 无效假设（H0）：与减少OAB症状的PTN相比，EA在有效性上没有差异。
   • 替代假设（H1）：EA在减少OAB症状方面优于PTN。

   PICOT框架：

   • P-被诊断为OAB和/或紧急尿失禁（UUI）的成年人。
   • I-在胫骨神经部位传递的电针（EA）。
   • C-标准PTNS处理（主动对照）和Sham EA（安慰剂对照）。
   • O-通过ICIQ -OAB和膀胱日记测量的OAB症状（紧迫性，频率，夜尿，尿失禁）的减少。
   • T-在基线，中期治疗（6周），治疗后（12周）以及6个月和12个月的随访时评估的结果。

   次要目标

   • 评估在理疗主导的临床环境中递送EA的可行性和可接受性。
   • 评估招聘，随机化，治疗依从性和数据收集过程。
   • 在每个评估点，估计主要和次要结果的平均分数和可变性（SD）。
   • 与PTN相比，探索EA的成本效益。
   • 评估对生活质量（QOL）领域的影响，包括睡眠，焦虑和情感健康。

   结果度量/终点所有选定的措施均经过验证，以患者为中心，对变化敏感并最大程度地减少参与者负担。 在每个评估点的所有结果指标的完成预计将在基线时不超过60分钟，而随访时间将少于60分钟。

   人口统计数据将被收集：

   年龄，性别，种族，宗教，症状的持续时间/性质，以前的治疗，职业，教育，社会经济状况（邮政编码代理）。

   Primary Endpoint/Outcome Measurement Variable Participant-Level Metric Method of Aggregation Timepoints ICIQ-OAB total score (urgency, frequency, nocturia, incontinence) Change from baseline Mean change per group Baseline, 6 weeks, 12 weeks, 6 months, 12 months 3-Day Bladder Diary (episodes per 24h) Change from baseline Mean change per group Baseline, 6 weeks, 12 weeks, 6 months, 12 months Patient-Specific Functional Scale （PSF）从每个组基线的基线平均得分，6周，12周，6个月，12个月的变化

   Secondary Endpoints/Outcomes Measurement Variable Participant-Level Metric Method of Aggregation Timepoints ICIQ-OABqol total and subdomain scores Change from baseline Mean score per group Baseline, 6 weeks, 12 weeks, 6 months, 12 months Visual Analogue Scale (VAS) for Pain Change from baseline Mean score per group Baseline, 6 weeks, 12 weeks, 6 months, 12 months Feasibility metrics (recruitment rate, retention, adherence)整个研究的比例率和比例

   探索性终点/结果

   • 基线患者特征（例如症状，社会经济状况）与治疗反应之间的关联。
   • 使用ICIQ-OABQOL子域改善睡眠和焦虑的探索性分析。

   端点/结果表下表总结了本研究的主要，次要和探索性结果指标。 通过与患者和专业骨盆健康物理治疗师进行咨询，已仔细选择了结果措施，以确保他们在临床上有意义，验证，对变化敏感并最大程度地减少参与者负担。 每个措施都针对研究目标和相应的评估时间点，以清楚地概述整个试验中的数据收集和评估。

   目标结果措施评估主要客观ICIQ-OAB总评分（症状严重程度）3天膀胱日记患者特异性功能量表（PSFS）基线，6周，12周，6个月，12个月，次生目标ICIQ-OABQOL（pelvic Pain Eabebility of Pelvic Pain Eapeasibility of Pereasibility of Meritions，Adecrience）招募，招聘级别，招聘级别，招聘级别，招募率，招募率6周几个月，12个月的探索目标基线特征与结局的睡眠和焦虑改善（来自ICIQ-OABQOL子域）的基线，6周零12周，6个月，12个月

   试验设置该试验将在一个地点进行：切尔西和威斯敏斯特医院NHS基金会信托基金会的骨盆健康物理治疗门诊。

   参与者将从参考的患者中招募，参考门诊骨盆健康物理疗法服务，他们已经完成了标准的骨盆底理疗（3-6个月），以进行过度活跃的膀胱，而没有令人满意的改善。

   通常，这些患者被送回其参考的全科医生或乌拉氏疗法团队进行二级护理评估。

   出院之前，将邀请合格的患者参加试验。

   特定网站的详细信息：

   • 所有试验程序（筛查，同意，治疗交付和随访）将在切尔西和威斯敏斯特医院进行。
   • 未计划其他额外的招聘站点或参与者身份证中心（PICS）。
   • 招聘将优先考虑来自不同社会经济和种族背景的患者，以促进发现的公平，获得性和普遍性。

   从业者资格：

   只有合格的骨盆健康物理治疗师和针灸训练的从业人员具有适当的证书和临床经验，才能提供干预措施。

   NHS中通常的护理途径（首先是物理疗法，然后将二级护理审查（如果理疗失败），以反映现实世界的实践并确保实用的试验条件。

   试验旨在干预第1组：PTN，干预组2：EA对照组：ShamE EA将模仿实际EA和PTNS程序，但将在附近的站点上使用非穿透或最小刺激技术，但不直接在胫骨神经上。

   所有小组的参与者都会经历类似的程序，以确保保持盲目性。

   通过纳入假ea部门，本研究确保了任何观察到的治疗结果差异均是由于电针刺的真正生理效应，而不是心理或非特异性治疗效应。

   关键说明：

   • 筛查：在最终的理疗任命后，如果症状持续存在。 筛选和资格检查发生在基线之前。
   • 基线访问（访问1）：收集基线数据，随机化和干预计划的开始。
   • 治疗访问：参与者根据协议分配参加每周的门诊课程（总共12个会议）。 每次访问将监视不良事件报告。
   • 中点检查（第6周）：ICIQ-OAB问卷重复以监视进度。
   • 后续访问（第6和第12个月）：最终的结果指标和收集患者日记。
   • 错过的治疗：如果错过了会话，则可以在接下来的7天内重新安排。

   如果至少三个月的物理疗法后没有改善症状，将在最终的骨盆健康理疗任命中确定招聘参与者。

   符合条件的患者将被邀请参加并提供参与者信息表。 介绍人（团队中训练有素的成员）将讨论研究，回答任何问题，确认资格并寻求书面同意，以安排门诊任命。

   如果参与者有明确的治疗禁忌症，可以通过标准化的筛选程序来判断有资格标准。

   参与者的全科医生将被告知他们的参与（在患者的同意下）。

   有关被筛选但不随机分组的参与者（用于配偶报告）的数据将包括：

   • 年龄
   • 性别
   • 种族（如果适用）
   • 注册/随机化状态谁将确认资格？ 直接参与参与者护理的临床人员（物理治疗师和泌尿妇女生物学家）将确认资格。

   注意：如果这是CTIMP（研究性药物的临床试验），则需要由医生进行确认，但是在这项非CTIMP研究中，临床确认就足够了。

   样本量和统计分析的样本的样本（每组20名）的样本提供了足够的功率来检测OABSS的临床意义差异，假设非效率余量为3分，标准偏差为3.5、80％的功率和5％的显着性水平。

   分析将遵循意向性治疗原则。 ANCOVA将用于基线得分的主要结果分析。 将进行组之间的成对比较（EA与PTN，EA与Sham）。 丢失的数据将使用多种插补方法处理。 还将进行使用QALYS的健康经济分析。

   同意主要研究员（PI）对现场研究行为负责，包括获得知情同意。 PI将确保遵循批准的协议，良好的临床实践（GCP）标准和赫尔辛基宣言（世界医学协会，2013年），授权，培训和胜任的任何授权，培训和胜任的个人。

   将在参与者接受标准护理以外的任何特定试验程序之前获得知情同意，包括收集可识别数据。 参与者将被告知他们有权无需解释而拒绝参与。 他们可以随时退出审判，而不会影响未来的护理。 仅在给出事先同意的情况下，才会使用撤回之前收集的数据和样本；这将在参与者信息材料中进行解释。

   应该重新传达或新信息，PI负责及时与参与者进行沟通。 脆弱的参与者必须受到胁迫或不当影响。

   在参与者无法阅读，写或说英语的地方，将使用替代同意程序，包括：

   • 使用证人同意签署
   • 翻译信息表
   • 医院口译员（面对面或电话服务）
   • 用母语人士同意文件检查的已验证的AI翻译将遵守GCP，地方法规，并将在使用前由研究伦理委员会（REC）批准。

   参与者将有机会亲自通过电话或电子邮件提出问题。

   在这项初步研究中，将使用具有1：1分配比率的简单随机化。 每个参与者将有同等的机会被分配到任何一个治疗组。 简单的随机性阻止了分配偏见并确保不可预测性（Schulz and Grimes，2002）。

   盲目的参与者将对治疗组视而不见 - 他们不知道他们是接受PTN，EA还是Sham EA。 但是，由于治疗的性质，不可能盲目的物理治疗师提供干预措施。 这种局限性在复杂干预措施的试验中很常见（Roland＆Torgerson，1998； Stephenson＆Imrie，1998）。

   在这项试点研究中，紧急情况下，如果出现有效的医疗或安全原因，例如怀孕，活性癌症，起搏器插入或任何其他对干预措施的任何其他新禁忌症，则参与者可能会不盲目。

   每次访问时都会要求参与者有关任何新诊断或症状，以确保他们仍然有资格继续。

   • 代码中断责任：随机化代码将由首席研究员（PI）牢固持有。

   基线数据基线数据将在参与者的初次访问之前收集，以确保资格，允许小组比较并提供基本信息进行分析。

   试验评估

   评估将在门诊理疗诊所进行。 书面同意参加研究后，将对参与者进行基线评估。

   评估将在标准表上，手动和电子方式记录，并包括患者报告的结果指标。 评估表将在本地存储在锁定的柜子和受密码保护的计算机中。 实施强大的数据管理计划，进行定期审核并使用安全存储将最大程度地降低数据桥接的风险。

   结果指标的完成所有结果指标预计将在基线时（包括人口统计数据）最多需要60分钟，并且随访时的时间较短。

   人口统计数据：

   人口统计数据（年龄，性别，症状持续时间，症状的性质，以前的治疗，职业，种族，宗教，性别和社会经济状况，例如职业，教育和邮政法规，以描述参与者的特征。

   在研究的发展阶段，通过患者和临床医生的参与来了解这项研究的主要和次要结果指标。 与患有过度活跃膀胱（OAB）和紧迫性尿失禁（UUI）以及专业骨盆健康物理治疗师的患者进行咨询，有助于确定与患者经验和福祉相关的成果指标。 总体目的是最大程度地减轻参与者的负担，同时确保在OAB影响最相关的域中进行全面和验证的数据收集（Donovan等，1996; Milsom等，2009）。 所有选择的工具均经过验证，广泛用于骨盆健康研究，并表现出对类似人群变化的敏感性。

   在这项研究中，已经获得了使用有关尿失禁问卷模块的国际咨询的所有必要许可。

   长期随访评估参与者将在主动治疗阶段后通过预定的后续任命进行监控。

   • 后续访问的频率：

   随机化后6个月零12个月进行随访。 这些将由电话咨询或面对面（F2F）进行，具体取决于参与者的喜好。

   •后续约会期限：每次后续咨询预计将大约需要45分钟。

   •评估要进行：

   每次随访中将重复使用基线时使用的所有结果指标（OCM），包括：

   • 症状问卷
   • 病史更新
   • 评估任何新禁忌症

   • 不良事件报告•与标准护理的差异：随访和评估是研究研究的特定于标准护理的。 在常规的临床实践中，这种结构化和详细的随访不会在这些间隔内进行。

     •保留策略：

   • 随访的灵活选择（电话或F2F）
   • 提醒电话，短信或电子邮件在预定访问之前
   • 关于随访的重要性的清晰沟通

   • 在参与者时间表周围提供预约灵活性•丢失的随访定义：如果参与者错过了连续两次后续尝试（电话或F2F），他们将被视为“失去后续行动”，并且不回应进一步的联系工作（例如，电话，电子邮件，电子邮件，信函）。

     • 未访问或数据点的措施：

   如果参与者错过了预定的后续行动，研究团队将尝试：

   • 错过约会后的1周内电话或电子邮件联系
   • 提供重新安排的访问或电话
   • 如有必要，通过简短的电话问卷收集关键结果•从协议非管理者的结果数据：

   即使参与者将继续从参与者那里收集数据：

   • 偏离指定的治疗
   • 停止活跃的治疗，这确保结果分析包括所有参与者，根据意向性治疗原则。

   统计分析计划

   基线可比性将使用以下变量在随机组之间进行评估：

   • 人口统计数据：年龄（连续，平均±SD），性别（分类，％），种族（分类，％）
   • 临床特征：OAB症状的持续时间（连续），合并症的存在（分类），基线膀胱日记指标（连续）和骨盆底肌肉功能（通过牛津量表有序）
   • 心理社会数据：根据数据分布，将以基准焦虑和生活质量得分（连续）描述性统计数据作为手段和标准偏差或中位数和四分位数范围（IQRS）提出。 分类变量将报告为频率和百分比。 配偶图将总结参与者在试验的每个阶段的进步。

   主要结果分析主要结果是通过过度活跃的膀胱问卷短形式（OAB-Q SF）评估OAB症状严重程度从基线到12周的变化。

   • 摘要措施：12周之间的平均差异（置信区间为95％）
   • 分析方法：独立的t检验（如果数据正态分布）或Mann-Whitney U检验（如果非正态分布）将用于比较两个臂之间的变更得分。
   • 重复测量方法：混合效应线性模型还将用于考虑跨时间点的受试者内变异性（基线，第6周，第12周）。
   • 处理丢失的数据：假设数据是随机丢失的，将采用多种插补方法来解决缺失的主要结果数据。 灵敏度分析将测试假设的鲁棒性。
   • 亚组分析：探索性亚组分析将按年龄组，绝经状态和基线症状严重程度来检查结果。
   • 分析人群：所有分析将遵循意向性治疗（ITT）原则。 每项分析将作为次要进行。
   • 定性数据：一部分参与者将参加定性访谈以探索治疗可接受性。 这些将使用NVivo进行主题分析。

   次要结果分析

   次要结果包括：

   • 患者全球改善印象（PGI-I）
   • 与健康相关的生活质量（EQ-5D-5L）
   • 不利事件
   • 卫生服务使用（用于经济分析）

   在适当的地方：

   • 连续结果将使用独立的t检验或混合效应模型进行分析。
   • 分类结果（例如 PGI-I类别将使用卡方或Fisher的精确测试进行比较。
   • 置信区间将优先列出p值，次要分析将被解释为假设生成。

   亚组分析

   预先指定的亚组分析将通过以下方式探索治疗效应的差异

   • 年龄（<50vs≥50岁）
   • 基线症状严重程度（轻度/中度与严重）
   • 在混合模型中将包括事先接触保守的OAB疗法相互作用项，以评估治疗效果修饰。

   调整后的分析

   将针对基线失衡和潜在混杂因素进行调整后的主要结果和次要结果，包括：

   • 年龄
   • 基线OAB症状严重程度
   • 骨盆底功能得分连续变量将建模为线性协变量。 调整后的结果和未调整的结果都将均报道，调整后的模型被认为是主要分析。

   过早终止的临时分析和标准，由于研究的试验性质，未计划正式的临时疗效分析。 但是，在前20名参与者完成治疗以评估不良事件后，将进行安全审查。

   这项审查将由不参与试验的独立临床医生和统计学家进行。 如果出现归属于治疗的意外严重的不良事件发生在任一ARM的10％的参与者中，则首席调查员将咨询赞助商和试验指导委员会（TSC），以考虑提前终止。 除非认为对安全决策至关重要，否则审判团队将保持视而不见。

   参与者人数

   将定义三个分析人群：

   • 全随机（ITT）：所有参与者随机，无论治疗收据如何。
   • 全面治疗：参加至少一项分配干预措施的参与者。
   • 每项协议：参加12个计划治疗课程中至少9个并完成所有结果评估的参与者。

   主要分析将使用ITT人群。 安全分析将使用全面处理的人群。

   说明缺失或虚假数据的程序

   为了最大程度地减少丢失的数据：

   • 参与者将通过电话/电子邮件收到提醒，以进行结果评估。
   • 后续电话将用于完成错过的问卷。

   用于分析：

   • 丢失数据的原因将被记录。
   • 将用于主要结果和主要次级措施。

   • 灵敏度分析将包括：

     • 完整的案例分析
     • 最佳和最糟糕的最佳案例归因于主要结果

   其他统计考虑因素将在最终研究报告中记录并证明与此预指出的统计分析计划的任何偏差。 在数据库锁之前将制定单独的统计分析计划（SAP）。

   如果允许资金，将使用试验数据进行成本效益分析（CEA），以估计从NHS角度获得的每项QALY成本的增量成本。

   经济评估将使用EQ-5D-5L衍生的实用程序进行比较EA和PTN进行成本分析。 健康资源的使用将使用患者完成的健康服务利用日志记录。 成本将源自标准的NHS关税。 结果将报告为增量成本效益比（ICER），并使用成本效益可接受性曲线（CEAC）提出。

   数据管理

   数据将通过纸情况案例报告表（CRF）收集，然后输入一个安全的，经过验证的电子数据库。 来源文件包括医院记录，诊所信件，膀胱日记以及已签署的知情同意书。 CRF将包括：

   所有源文件和签署的同意书将存储在试用地点的安全，锁定的机柜中，并根据监管要求存储。

   数据处理和记录保存

   数据将根据GCP和NHS信托数据治理政策处理：

   在分析之前，所有数据将匿名化。 在试验结束时，数据将根据信任和监管要求牢固地归档10年。

   访问数据直接访问对试验数据的访问将授予赞助商，切尔西和威斯敏斯特NHS基金会信托，主机机构以及相关监管机构的授权代表，以促进与试验有关的监测，审核和检查。 此访问将符合参与者的同意和适用的数据保护立法。 只有由首席调查员授权的人员才能访问最终审判数据集。

   研究伦理委员会（REC）审查和报告该试验将遵守英国卫生和社会护理研究政策框架，并将在启动之前由研究伦理委员会（REC）批准。

   该协议，知情同意文件，面向参与者的材料（例如，广告，GP信件）以及将提交任何实质性修正案以供回收批准。 直到从REC收到有利的意见之前，还不会实施重大修正案，并且在适用的情况下，还获得了MHRA和NHS R＆D部门的批准。

   所有与REC相关的通信将保留在试用主文件（TMF）和研究者站点文件（ISFS）中。

   首席调查员将负责：

   • 在回收批准周年纪念日30天内提交年度进度报告（APR）
   • 通知审判终止的REC，包括如果适用的（适用）提前终止的原因
   • 在审判完成的12个月内提交最终报告，包括研究结果以及任何相关出版物或会议摘要

   同行评审此试验根据NIHR临床研究网络（CRN）标准进行了比例，独立的专家同行评审，以确保科学和方法论质量。

   • 独立性：至少有两名专家审查了与研究人员的接待机构，并且不参与研究的任何方面。
   • 专业知识：审稿人在骨盆健康，物理治疗主导的干预措施，临床试验和针灸相关方法方面具有主题专业知识。
   • 相称性：作为一项单一中心的三臂可行性研究（EA与PTNS vs Sham针灸），同行评审水平适合试验的大小和复杂性。

   同行审查过程的详细信息已记录并应发起人或首席调查员的要求进行记录并获得。

   公众和患者参与（PPI）患者和公众成员已积极参与该试验的设计和计划。 骨盆健康患者和公众参与（PPI）代表有助于研究问题的发展，干预可接受性以及面向患者的材料的设计。

   该试验涉及PPI的指导，并证明了对整个研究生命周期中有意义参与的承诺。

   该试验的传播结果将根据良好的临床实践（GCP）和相关的道德标准进行分发。 数据将由切尔西和威斯敏斯特医院NHS基金会信托基金和首席研究员（CI）拥有。 最终的审判报告将按照配偶指南准备，并应临床试验注册机构和要求提供。

   调查人员可以在CI和赞助商事先书面批准的情况下发布次要分析。 将对所有出版物进行审查，以确保一致性，并在至少30天的审核期内进行审查。 不会应用不必要的禁运。

   所有产出都将确认资金来源和贡献者。 将为参与者提供结果的摘要，并且在研究完成后，可以通过首席研究人员要求各个结果。

   试验协议，最终报告，匿名数据集和统计代码将在受控访问协议下公开出版，并符合数据保护条例。

   切尔西和威斯敏斯特医院的持续专业和临床开发（CPCD）计划提供了研究的资金和支持部分资金。 申请正在申请，从慈善研究信托和内部NHS创新基金中获得额外资金。

   这项研究由骨盆健康物理治疗师领导，由大学研究导师的学术监督和多学科咨询小组的监督，包括针灸，urogynacology，tralogynecology，trial方法论和统计学专家。