Venetoclax-同种异体干细胞移植前基于三硫丹的增强低强度调理

纳入标准：

1. 签署知情同意书时年龄在 18 岁至 75 岁之间
2. 患者德语流利
3. 签署书面知情同意书，具有理解参与试验的所有后果并遵守所有试验相关程序的认知能力
4. 诊断 AML、MDS/AML（根据 ICC 20226）或 HRMDS（IPSS-R7 >3.5 或 IPSS-M8 >0；根据 ICC 20226 和 IWG 20232）

5. 骨髓肿瘤（根据 ICC 20226 的 AML、MDS/AML 或 HR-MDS）在筛查时处于控制*状态，定义为以下情况之一：

   5.1.反洗钱（ICC 20226）：

   • 预先缓解后安排进行 alloHCT

   归纳±巩固：

   • 在长达两个周期的基于蒽环类药物的强化诱导化疗后至少达到 MLFS**（根据 ELN 20221 标准）或
   • 经过基于蒽环类药物的强化诱导化疗，随后进行最多三个周期的细胞抑制巩固治疗后，至少达到 MLFS**（根据 ELN 20221 标准）或
   • 在强度较低、基于 HMA 的治疗（最多六个周期）后至少达到 MLFS**（根据 ELN 20221）或
   • 结合强化和低强度治疗（总共最多六个周期）后，至少达到 MLFS**（根据 ELN 20221） 5.2. MDS/AML (ICC 20226)：• 预先缓解后安排进行 alloHCT

   归纳±巩固：

   • 在长达两个周期的基于蒽环类药物的强化诱导化疗后至少达到 MLFS**（根据 ELN 20221 标准）或
   • 经过基于蒽环类药物的强化诱导化疗，随后进行最多三个周期的细胞抑制巩固治疗后，至少达到 MLFS**（根据 ELN 20221 标准），或者
   • 在强度较低、基于 HMA 的治疗（最多六个周期，包括 HMA 单药治疗）后至少达到 MLFS**（根据 ELN 20221 标准）或
   • 结合强化治疗和轻度治疗（总共最多六个周期）后，至少达到 MLFS（根据 ELN 20221 标准）• 计划进行前期 alloHCT：
   • ≤19% 骨髓原始细胞和• ≤19% 外周血原始细胞和• ≤15.000/μl 外周血白细胞 5.3。 HR-MDS（ICC 20226、IWG 20232）
   • 既往治疗后安排进行 alloHCT：
   • 最多六个周期的强度较低的 HMA 治疗或 HMA 单一疗法并且
   • ≤9% 骨髓原始细胞并且• ≤9% 外周血原始细胞• 计划进行前期同种异体HCT：
   • ≤9% 骨髓原始细胞且

   • 外周血原始细胞≤9% *当疾病具有侵袭性但已证明对细胞抑制化疗（例如，化疗）有反应时，则被认为是临床控制的。 至少达到 MLFS 的 AML）或进展缓慢（例如 适用于MDS/AML病例的前期alloHCT）或进展缓慢且对治疗有反应

     • 在筛查阶段必须进行骨髓评估。 患者只有在通过骨髓活检确认符合纳入标准后才能入组。 骨髓活检的时间窗口是-21天至-14天。
6. 根据经验丰富的血液学家委员会的意见，进行 alloHCT 的资格
7. 卡诺夫斯基性能指数≥60%
8. 计划使用外周血干细胞进行异体 HCT (PBSC)
9. 计划在筛选后第 14 天至第 28 天之间输注同种异体干细胞

10. 是否有合适的捐赠者，定义为以下之一：

    10.1. HLA 相同兄弟姐妹 (MSD) 或 10.2。 HLA 相容（9/10 抗原与 HLA-A、-B、-C、-DRB1 和 -DQB1 匹配）无关供体 (MUD)，已完成确认分型。

    或 10.3。 根据 OptiMatch 列表 (MUD)，两个不相关的捐献者 HLA-A、-B、-C、-DRB1 和 -DRQB1 的 9/10 匹配概率大于 90%

11. 记录的一氧化碳弥散肺活量 (DLCO) >40%（根据血红蛋白进行调整，如果有）且 FEV1/FVC >50%
12. 左心室射血分数（LVEF）≥40%
13. GFR (CKD-EPI) ≥ 30 毫升/分钟/1.73 平方米
14. 胆红素 ≤3x ULN，AST ≤5x ULN
15. 胸部影像（X 射线或计算机断层扫描 (CT)）无活动性感染或第二恶性肿瘤的证据
16. 受试者（男性或女性）愿意在治疗期间和治疗结束后6个月（男性或女性）内使用高效的方法（充分：与抑制排卵相关的联合激素避孕、与抑制排卵相关的纯孕激素激素避孕、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞、输精管结扎伴侣1、性伴侣 禁欲2）。 使用同性避孕药的女性参与者也应使用屏障方法。1 输精管结扎伴侣是一种高效的节育方法，前提是伴侣是 FCBP 试验参与者的唯一性伴侣，并且输精管结扎伴侣已接受手术成功的医学评估2 在本指南中，仅当定义为在与研究相关的整个风险期间避免异性性交时，禁欲才被认为是一种高效的方法。 治疗。 禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及受试者偏好和惯常的生活方式进行评估。
17. 在筛查时不超过 3 天通过高度敏感的妊娠测试证实没有怀孕（仅限 FCBP）。
18. 受试者同意不共用药物。

排除标准：

1. APL（具有 t(15;17) 的 AML）
2. MDS/MPN (ICC 20226)
3. 卡诺夫斯基性能指数<60%
4. 计划进行单倍体同种异体造血干细胞移植或骨髓干细胞移植的患者
5. 存在髓外骨髓肉瘤
6. 既往 CRc 后疾病复发
7. 异基因造血干细胞移植的历史

8. 开始研究治疗前 6 个月内患有严重的活动性心脏病，包括：

   • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭
   • 心肌梗塞
   • 不稳定型心绞痛
   • 脑中风
   • 严重心律失常
   • TTE 左心室射血分数 (LVEF) <40%
9. 记录的一氧化碳弥散肺活量 (DLCO) ≤40%（根据血红蛋白进行调整，如果有）且 FEV1/FVC ≤50%
10. GFR (CKD-EPI) <30 毫升/分钟/1.73 平方米
11. 胆红素 >3x ULN 或 AST >5x ULN
12. 提示活动性中枢神经系统 (CNS) 白血病或已知 CNS 白血病的临床症状。
13. 活动性病毒感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，在第一剂研究治疗之前未得到控制，可能会干扰研究目标，或可能使患者在参与临床试验时面临不当风险。 允许通过批准的抗病毒治疗控制感染。
14. 存在 EORTC/MSG 20209 定义中定义的已证实、可能或可能的侵袭性真菌病 (IFD)（请参阅附录）
15. 血清学提示近期（<6 个月）弓形虫感染或再激活（基于 IgG、IgM 和 Avidity）或梅毒螺旋体感染（基于 TPPA）。
16. 任何临床上不受控制的感染（细菌或未知病原体），定义为尽管静脉注射抗菌或抗真菌治疗（至少 72 小时前开始或升级），但持续或反复发烧或 CRP 水平升高（≥10 mg/dl）
17. 白血病的直接危及生命的严重并发症，例如不受控制的出血和/或弥散性血管内凝血。
18. 限制口服药物的摄入或胃肠道吸收的病症。

19. 目前患有活动性第二恶性肿瘤的患者。 如果患者已完成治疗并且医生认为一年内复发风险 <30%，则不认为患者患有当前活动性恶性肿瘤。 但是，允许有以下病史/并发疾病的患者：

    • 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；
    • 子宫颈原位癌；
    • 乳房原位癌；
    • 前列腺癌的偶然组织学发现。
20. 在纳入研究前 30 天内收到减毒活疫苗（注意：患者如果入组，则不应在研究期间以及治疗后 6 个月内接受活疫苗）
21. 严重的神经或精神疾病妨碍给予知情同意的能力。
22. 怀孕和哺乳期间的妇女。
23. 对研究药品或具有类似化学结构的任何药物或研究药品剂型中存在的任何赋形剂有过敏史。
24. 参与其他干扰本研究终点的试验。 允许事先参与试验，前提是在本次试验筛选前至少 4 天（在计划的研究治疗前至少 10 天）完成了研究药物的治疗。