Венетоклакс — кондиционирование пониженной интенсивности на основе усиленного треосульфана перед трансплантацией аллогенных стволовых клеток

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Пациент свободно говорит по-немецки.
3. Подписанное письменное информированное согласие с когнитивной способностью понимать все последствия участия в исследовании и соблюдать все процедуры, связанные с исследованием.
4. Диагностика ОМЛ, МДС/ОМЛ (согласно ICC 20226) или HRMDS (IPSS-R7 >3,5 или IPSS-M8 >0; согласно ICC 20226 и IWG 20232)

5. Миелоидное новообразование (ОМЛ, МДС/ОМЛ или HR-МДС согласно ICC 20226) под контролем* на момент скрининга, определяемое как одно из следующих:

   5.1. ПОД (ICC 20226):

   • Назначено проведение аллоГКТ после предшествующей ремиссии.

   Индукция ± Консолидация:

   • Достижение как минимум MLFS** (согласно критериям ELN 20221) после двух циклов интенсивной индукционной химиотерапии на основе антрациклинов ИЛИ
   • Достижение как минимум MLFS** (согласно критериям ELN 20221) после интенсивной индукционной химиотерапии на основе антрациклинов с последующими до трех циклов цитостатической консолидационной терапии ИЛИ
   • Достижение как минимум MLFS** (по ELN 20221) после менее интенсивного лечения на основе ГМА (до шести циклов) ИЛИ
   • Достижение не ниже MLFS** (по ELN 20221) после сочетания интенсивного и менее интенсивного лечения (всего до шести циклов) 5.2. МДС/ОМЛ (ICC 20226): • Назначено проведение аллоГКТ после предшествующей ремиссии.

   Индукция ± Консолидация:

   • Достижение как минимум MLFS** (согласно критериям ELN 20221) после двух циклов интенсивной индукционной химиотерапии на основе антрациклинов ИЛИ
   • Достижение как минимум MLFS** (согласно критериям ELN 20221) после интенсивной индукционной химиотерапии на основе антрациклинов с последующими до трех циклов цитостатической консолидационной терапии ИЛИ
   • Достижение как минимум MLFS** (согласно критериям ELN 20221) после менее интенсивного лечения на основе ГМА (до шести циклов, включая монотерапию ГМА) ИЛИ
   • Достижение как минимум MLFS (согласно критериям ELN 20221) после комбинации интенсивного и менее интенсивного лечения (всего до шести циклов) • Запланировано предварительное аллоГКТ:
   • <19% бластов костного мозга И• <19% бластов периферической крови И• <15 000/мкл лейкоцитов периферической крови 5.3. HR-MDS (ICC 20226, IWG 20232)
   • Запланировано проведение аллоГКТ после предшествующей терапии:
   • до шести циклов менее интенсивного лечения на основе ГМА или монотерапии ГМА И
   • <9% бластов костного мозга И• <9% бластов периферической крови• Запланировано предварительное аллоГКТ:
   • ≤9% бластов костного мозга И

   • ≤9% бластов периферической крови *Заболевание считается клинически контролируемым, если оно агрессивно, но хорошо реагирует на цитостатическую химиотерапию (например, ОМЛ с достижением как минимум MLFS) или медленно прогрессирующий (например, подходит для первичной аллоГКТ в случаях МДС/ОМЛ) или одновременно медленно прогрессирует и реагирует на терапию

     • оценка костного мозга обязательна на этапе скрининга. Пациенты могут быть включены в исследование только после того, как соответствующие критерии включения будут подтверждены биопсией костного мозга. Временной интервал для биопсии костного мозга — от -21 до -14 дня.
6. Право на аллоГКТ по ​​мнению совета опытных гематологов
7. Индекс производительности Карновского ≥60%
8. Плановая аллоГКТ со стволовыми клетками периферической крови (PBSC)
9. Инфузия аллогенных стволовых клеток запланирована между 14 и 28 днями после скрининга.

10. Наличие подходящего донора определяют как одно из следующих:

    10.1. HLA-идентичный брат (MSD) ИЛИ 10.2. HLA-совместимый (9/10 антигенов соответствует HLA-A, -B, -C, -DRB1 и -DQB1) неродственный донор (MUD) с завершенным подтверждающим типированием.

    ИЛИ 10.3. Два неродственных донора с вероятностью >90% совпадения HLA-A, -B, -C, -DRB1 и -DRQB1 90% согласно списку OptiMatch (MUD)

11. Документированная диффузионная емкость легких по монооксиду углерода (DLCO) >40 % (с поправкой на гемоглобин, если таковой имеется) и ОФВ1/ФЖЕЛ >50 %
12. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥40%
13. СКФ (CKD-EPI) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2
14. Билирубин <3x ВГН и АСТ <5x ВГН
15. Визуализация грудной клетки (рентгеновская или компьютерная томография (КТ)) без признаков активной инфекции или вторичного злокачественного новообразования.
16. Субъект (мужчина или женщина) готов использовать высокоэффективные методы во время лечения и в течение 6 месяцев (мужчина или женщина) после окончания лечения (адекватно: комбинированная гормональная контрацепция, связанная с подавлением овуляции, только прогестагеновая гормональная контрацепция, связанная с подавлением овуляции, внутриматочная спираль, внутриматочная система высвобождения гормонов, двусторонняя окклюзия труб, вазэктомированный партнер1, сексуальный воздержание2). Участницы-женщины, использующие гомональные контрацептивы, также должны использовать барьерный метод.1 Вазэктомированный партнер является высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования FCBP и что вазэктомированный партнер получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства.2 В контексте настоящего руководства сексуальное воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определено как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследованием. методы лечения. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта.
17. Отсутствие беременности, подтвержденное высокочувствительным тестом на беременность не старше 3 дней на момент скрининга (только FCBP).
18. Субъект соглашается не делиться лекарствами.

Критерии исключения:

1. APL (AML с t(15;17))
2. МДС/МПН (ICC 20226)
3. Индекс производительности Карновского <60%
4. Пациенту запланирована гаплоидентичная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или трансплантация стволовых клеток костного мозга.
5. Наличие экстрамедуллярной миелосаркомы
6. Рецидив заболевания после предыдущего КРР
7. История аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

8. Значительное активное заболевание сердца в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, в том числе:

   • Застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   • Инфаркт миокарда
   • Нестабильная стенокардия
   • Церебральная апоплексия
   • Тяжелые нарушения сердечного ритма
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% по ТТЕ
9. Документированная диффузионная емкость легких по монооксиду углерода (DLCO) ≤40% (с поправкой на гемоглобин, если таковой имеется) и ОФВ1/ФЖЕЛ ≤50%
10. СКФ (CKD-EPI) <30 мл/мин/1,73 м2
11. Билирубин >3х ВГН или АСТ >5х ВГН
12. Клинические симптомы, указывающие на активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) или известный лейкоз ЦНС.
13. Активная вирусная инфекция, включая гепатит B, гепатит C или инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая не контролируется до приема первой дозы исследуемого препарата и может помешать достижению целей исследования или которая может подвергнуть пациента неоправданному риску из-за участия в клиническом исследовании. Допускается инфекция, контролируемая одобренным противовирусным лечением.
14. Наличие доказанного, вероятного или возможного инвазивного грибкового заболевания (IFD) в соответствии с определениями EORTC/MSG 20209 (см. Приложение).
15. Серологические данные позволяют предположить недавнюю (<6 месяцев) инфекцию или реактивацию Toxoplasma gondii (на основании IgG, IgM и авидности) или инфекцию Treponema pallidum (на основании TPPA).
16. Любая клинически неконтролируемая инфекция (бактериальная или неизвестного возбудителя), определяемая как сохраняющаяся или рецидивирующая лихорадка или повышение уровня СРБ (≥10 мг/дл), несмотря на внутривенную антибактериальную или противогрибковую терапию (начатую или обострившуюся не менее 72 часов назад).
17. Непосредственные опасные для жизни тяжелые осложнения лейкемии, такие как неконтролируемое кровотечение и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
18. Состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте пероральных препаратов.

19. Пациенты с активной в настоящее время второй злокачественной опухолью. Пациенты не считаются имеющими активное злокачественное новообразование в настоящее время, если они завершили терапию и, по мнению их врача, имеют <30% риск рецидива в течение одного года. Тем не менее, допускаются пациенты со следующими анамнезом/сопутствующими состояниями:

    • Базально- или плоскоклеточный рак кожи;
    • Карцинома шейки матки in situ;
    • Карцинома in situ молочной железы;
    • Случайная гистологическая находка рака простаты.
20. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 6 месяцев после терапии)
21. Тяжелое неврологическое или психиатрическое расстройство, мешающее дать информированное согласие.
22. Женщины в период беременности и лактации.
23. Гиперчувствительность в анамнезе к исследуемому лекарственному средству или к любому лекарственному средству со схожей химической структурой или к любому вспомогательному веществу, присутствующему в фармацевтической форме исследуемого лекарственного средства.
24. Участие в других исследованиях, мешающих достижению конечной точки этого исследования. Предварительное участие в исследовании разрешено при условии, что лечение исследуемым лекарственным препаратом было завершено не менее чем за 4 дня до скрининга для данного исследования (не менее чем за 10 дней до запланированного исследуемого лечения).