Venetoclax – Erweiterte Treosulfan-basierte Konditionierung mit reduzierter Intensität vor allogener Stammzelltransplantation

Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 18 und 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Der Patient spricht fließend Deutsch
3. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung mit der kognitiven Fähigkeit, alle Konsequenzen der Studienteilnahme zu verstehen und alle studienbezogenen Verfahren einzuhalten
4. Diagnose von AML, MDS/AML (gemäß ICC 20226) oder HRMDS (IPSS-R7 >3,5 oder IPSS-M8 >0; gemäß ICC 20226 und IWG 20232)

5. Myeloisches Neoplasma (AML, MDS/AML oder HR-MDS gemäß ICC 20226) unter Kontrolle* zum Zeitpunkt des Screenings, definiert als eines der folgenden:

   5.1. AML (ICC 20226):

   • Geplant für alloHCT nach vorheriger Remission

   Induktion ± Konsolidierung:

   • Erreichen von mindestens MLFS** (gemäß ELN 20221-Kriterien) nach bis zu zwei Zyklen intensiver, anthrazyklinbasierter Induktionschemotherapie ODER
   • Erreichen von mindestens MLFS** (gemäß ELN 20221-Kriterien) nach intensiver, anthrazyklinbasierter Induktionschemotherapie, gefolgt von bis zu drei Zyklen zytostatischer Konsolidierungstherapie ODER
   • Erreichen von mindestens MLFS** (gemäß ELN 20221) nach weniger intensiver, HMA-basierter Behandlung (bis zu sechs Zyklen) ODER
   • Erreichen von mindestens MLFS** (gemäß ELN 20221) nach einer Kombination aus intensiven und weniger intensiven Behandlungen (insgesamt bis zu sechs Zyklen) 5.2. MDS/AML (ICC 20226): • Geplant für alloHCT nach vorheriger Remission

   Induktion ± Konsolidierung:

   • Erreichen von mindestens MLFS** (gemäß ELN 20221-Kriterien) nach bis zu zwei Zyklen intensiver, anthrazyklinbasierter Induktionschemotherapie ODER
   • Erreichen von mindestens MLFS** (gemäß ELN 20221-Kriterien) nach intensiver Anthracyclin-basierter Induktionschemotherapie, gefolgt von bis zu drei Zyklen zytostatischer Konsolidierungstherapie ODER
   • Erreichen von mindestens MLFS** (gemäß ELN 20221-Kriterien) nach weniger intensiver, HMA-basierter Behandlung (bis zu sechs Zyklen und einschließlich HMA-Monotherapie) ODER
   • Erreichen von mindestens MLFS (gemäß ELN 20221-Kriterien) nach einer Kombination aus intensiven und weniger intensiven Behandlungen (insgesamt bis zu sechs Zyklen) • Geplant für alloHCT im Voraus:
   • ≤19 % Blasten im KnochenmarkUND• ≤19 % Blasten im peripheren BlutUND• ≤15.000/µl Leukozyten im peripheren Blut 5.3. HR-MDS (ICC 20226, IWG 20232)
   • Geplant für alloHCT nach vorheriger Therapie:
   • bis zu sechs Zyklen einer weniger intensiven HMA-basierten Behandlung oder HMA-Monotherapie UND
   • ≤9 % Blasten im KnochenmarkUND• ≤9 % Blasten im peripheren Blut• Geplant für eine alloHCT im Vorfeld:
   • ≤9 % Knochenmarksexplosionen UND

   • ≤9 % periphere Blutblasten *Die Krankheit gilt als klinisch kontrolliert, wenn sie entweder aggressiv ist, aber nachweislich auf eine zytostatische Chemotherapie anspricht (z. B. AML mit Erreichen von mindestens MLFS) oder langsam fortschreitend (z. B. geeignet für eine alloHCT im Vorfeld bei MDS/AML) oder langsam progredient ist und auf die Therapie anspricht

     • Während der Screening-Phase ist eine Knochenmarksuntersuchung obligatorisch. Patienten können erst aufgenommen werden, nachdem die entsprechenden Einschlusskriterien durch eine Knochenmarksbiopsie bestätigt wurden. Das Zeitfenster für die Knochenmarkbiopsie beträgt Tag -21 bis -14.
6. Berechtigung für alloHCT gemäß einem Gremium erfahrener Hämatologen
7. Karnofsky-Leistungsindex ≥60 %
8. Geplante alloHCT mit peripheren Blutstammzellen (PBSC)
9. Die Infusion allogener Stammzellen ist zwischen Tag 14 und Tag 28 nach dem Screening geplant

10. Verfügbarkeit eines geeigneten Spenders, definiert als einer der folgenden:

    10.1. HLA-identisches Geschwisterkind (MSD)OR 10.2. HLA-kompatibler (9/10 Antigene übereinstimmend mit HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1), nicht verwandter Spender (MUD) mit abgeschlossener Bestätigungstypisierung.

    ODER 10.3. Zwei nicht verwandte Spender mit >90 % Wahrscheinlichkeit einer 9/10-Übereinstimmung für HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DRQB1, gemäß OptiMatch-Liste (MUD)

11. Dokumentierte Diffusionslungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) >40 % (angepasst an Hämoglobin, falls verfügbar) und FEV1/FVC >50 %
12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥40 %
13. GFR (CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
14. Bilirubin ≤3x ULN und AST ≤5x ULN
15. Thoraxbildgebung (entweder Röntgen oder Computertomographie (CT)) ohne Anzeichen einer aktiven Infektion oder eines zweiten Malignoms
16. Der Proband (männlich oder weiblich) ist bereit, während der Behandlung und für 6 Monate (männlich oder weiblich) nach Ende der Behandlung hochwirksame Methoden anzuwenden (angemessen: kombinierte hormonelle Empfängnisverhütung verbunden mit Hemmung des Eisprungs, hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen verbunden mit Hemmung des Eisprungs, Intrauterinpessar, intrauterines Hormonfreisetzungssystem, bilateraler Tubenverschluss, vasektomierter Partner1, sexuell Abstinenz2). Weibliche Teilnehmer, die homonale Kontrazeptiva verwenden, sollten ebenfalls eine Barrieremethode anwenden.1 Eine Vasektomierte Partnerin ist eine hochwirksame Verhütungsmethode, sofern der Partner der einzige Sexualpartner des FCBP-Studienteilnehmers ist und der Vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten hat.2 Im Kontext dieser Leitlinien gilt sexuelle Abstinenz nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Unterlassung von heterosexuellem Geschlechtsverkehr während des gesamten damit verbundenen Risikozeitraums definiert ist Studienbehandlungen. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.
17. Keine Schwangerschaft bestätigt durch einen hochempfindlichen Schwangerschaftstest, der zum Zeitpunkt des Screenings nicht älter als 3 Tage ist (nur FCBP).
18. Der Proband stimmt zu, Medikamente nicht weiterzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. APL (AML mit t(15;17))
2. MDB/MPN (ICC 20226)
3. Karnofsky-Leistungsindex <60 %
4. Patient, bei dem eine haploidentische allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine Knochenmarkstammzelltransplantation geplant ist
5. Vorliegen eines extramedullären Myelosarkoms
6. Krankheitsrückfall nach vorherigem CRc
7. Geschichte der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

8. Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich:

   • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
   • Myokardinfarkt
   • Instabile Angina pectoris
   • Hirnschlag
   • Schwere Herzrhythmusstörungen
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <40 % nach TTE
9. Dokumentierte Diffusionslungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤40 % (angepasst an Hämoglobin, falls verfügbar) und FEV1/FVC ≤50 %
10. GFR (CKD-EPI) <30 ml/min/1,73 m2
11. Bilirubin >3x ULN oder AST >5x ULN
12. Klinische Symptome, die auf eine aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS) oder eine bekannte ZNS-Leukämie hinweisen.
13. Aktive Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die vor der ersten Dosis der Studienbehandlung unkontrolliert ist und die Studienziele beeinträchtigen kann oder den Patienten durch die Teilnahme an der klinischen Studie einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte. Eine Infektion, die mit einer zugelassenen antiviralen Behandlung kontrolliert werden kann, ist zulässig.
14. Vorliegen einer nachgewiesenen, wahrscheinlichen oder möglichen invasiven Pilzerkrankung (IFD) im Sinne der EORTC/MSG 20209-Definitionen (siehe Anhang)
15. Serologien, die auf eine kürzliche (<6 Monate) Infektion oder Reaktivierung mit/von Toxoplasma gondii (basierend auf IgG, IgM und Avidität) oder auf eine Infektion mit Treponema pallidum (basierend auf TPPA) hinweisen.
16. Jede klinisch unkontrollierte Infektion (bakteriell oder unbekannter Erreger), definiert als anhaltendes oder wiederkehrendes Fieber oder steigende CRP-Werte (≥ 10 mg/dl) trotz intravenöser antibakterieller oder antimykotischer Therapie (vor mindestens 72 Stunden begonnen oder eskaliert)
17. Unmittelbar lebensbedrohliche, schwere Komplikationen einer Leukämie wie unkontrollierte Blutungen und/oder disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
18. Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption oral verabreichter Arzneimittel einschränken.

19. Patienten mit einem derzeit aktiven zweiten Malignom. Bei Patienten wird nicht davon ausgegangen, dass sie an einer aktuell aktiven bösartigen Erkrankung leiden, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und nach Einschätzung ihres Arztes ein Rückfallrisiko von < 30 % innerhalb eines Jahres besteht. Allerdings sind Patienten mit den folgenden Vorgeschichte/Begleiterkrankungen zugelassen:

    • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
    • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses;
    • Carcinoma in situ der Brust;
    • Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs.
20. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss (HINWEIS: Patienten, sofern sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und bis 6 Monate nach der Therapie keinen Lebendimpfstoff erhalten)
21. Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigt.
22. Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit.
23. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder gegen ein Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder gegen einen in der pharmazeutischen Form des Prüfpräparats enthaltenen Hilfsstoff.
24. Teilnahme an anderen Studien, die den Endpunkt dieser Studie beeinträchtigen. Eine vorherige Teilnahme an der Studie ist zulässig, sofern die Behandlung mit dem Prüfpräparat mindestens 4 Tage vor dem Screening für diese Studie (mindestens 10 Tage vor der geplanten Studienbehandlung) abgeschlossen wurde.