Venetoclax - Condizionamento a intensità ridotta a base di treosulfan aumentato prima del trapianto di cellule staminali allogeniche

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni al momento della sottoscrizione del Consenso Informato
2. Il paziente parla correntemente il tedesco
3. Consenso informato scritto firmato con la capacità cognitiva di comprendere tutte le conseguenze della partecipazione allo studio e di rispettare tutte le procedure relative allo studio
4. Diagnosi di AML, MDS/AML (secondo ICC 20226) o HRMDS (IPSS-R7 >3,5 o IPSS-M8 >0; secondo ICC 20226 e IWG 20232)

5. Neoplasia mieloide (AML, MDS/AML o HR-MDS secondo ICC 20226) sotto controllo* al momento dello screening, definita come una delle seguenti:

   5.1. AML (ICC 20226):

   • Programmato per alloHCT dopo una precedente remissione

   Induzione ± Consolidamento:

   • Raggiungimento di almeno MLFS** (secondo i criteri ELN 20221) dopo un massimo di due cicli di chemioterapia di induzione intensiva a base di antracicline OPPURE
   • Raggiungimento di almeno MLFS** (secondo i criteri ELN 20221) dopo chemioterapia di induzione intensiva a base di antracicline seguita da un massimo di tre cicli di terapia di consolidamento citostatico OPPURE
   • Raggiungimento di almeno MLFS** (secondo ELN 20221) dopo un trattamento meno intensivo basato su HMA (fino a sei cicli) OPPURE
   • Raggiungimento di almeno MLFS** (secondo ELN 20221) dopo una combinazione di trattamenti intensivi e meno intensivi (fino a sei cicli in totale) 5.2. MDS/AML (ICC 20226): • Programmato per alloHCT dopo una precedente remissione

   Induzione ± Consolidamento:

   • Raggiungimento di almeno MLFS** (secondo i criteri ELN 20221) dopo un massimo di due cicli di chemioterapia di induzione intensiva a base di antracicline OPPURE
   • Raggiungimento di almeno MLFS** (secondo i criteri ELN 20221), dopo chemioterapia di induzione intensiva a base di antracicline seguita da un massimo di tre cicli di terapia di consolidamento citostatico OPPURE
   • Raggiungimento di almeno MLFS** (secondo i criteri ELN 20221) dopo un trattamento meno intensivo basato su HMA (fino a sei cicli e inclusa la monoterapia HMA) OPPURE
   • Raggiungimento di almeno MLFS (secondo i criteri ELN 20221) dopo una combinazione di trattamenti intensivi e meno intensivi (fino a sei cicli in totale)• Previsto per alloHCT anticipato:
   • ≤19% blasti del midollo osseoE• ≤19% blasti del sangue perifericoE• ≤15.000/μl leucociti del sangue periferico 5.3. HR-MDS (ICC 20226, IWG 20232)
   • Programmato per alloHCT dopo la terapia precedente:
   • fino a sei cicli di trattamento meno intensivo basato su HMA o monoterapia HMA E
   • ≤9% di blasti nel midollo osseo E • ≤9% di blasti nel sangue periferico • Programmato per alloHCT anticipato:
   • ≤9% blasti del midollo osseo E

   • ≤9% blasti nel sangue periferico *La malattia è considerata clinicamente controllata quando è aggressiva ma ha dimostrato di rispondere alla chemioterapia citostatica (ad es. AML con raggiungimento di almeno MLFS) o lentamente progressivi (es. adatto per alloHCT iniziale nei casi di MDS/AML) o è lentamente progressivo e risponde alla terapia

     • una valutazione del midollo osseo è obbligatoria durante la fase di screening. I pazienti possono essere arruolati solo dopo che i criteri di inclusione corrispondenti sono stati confermati mediante biopsia del midollo osseo. La finestra temporale per la biopsia del midollo osseo va dal giorno -21 al giorno -14.
6. Idoneità ad alloHCT secondo un comitato di ematologi esperti
7. Indice di prestazione Karnofsky ≥60%
8. AlloHCT pianificato con cellule staminali del sangue periferico (PBSC)
9. Infusione di cellule staminali allogeniche programmata tra il giorno 14 e il giorno 28 dopo lo screening

10. Disponibilità di un donatore idoneo, da definire come uno dei seguenti:

    10.1. Fratello HLA identico (MSD) OPPURE 10.2. Donatore non correlato (MUD) HLA compatibile (9/10 antigeni abbinati per HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQB1) con tipizzazione di conferma completata.

    OPPURE 10.3. Due donatori non imparentati con >90% di probabilità di una corrispondenza 9/10 per HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DRQB1, secondo l'elenco OptiMatch (MUD)

11. Capacità polmonare di diffusione documentata per monossido di carbonio (DLCO) >40% (aggiustata per l'emoglobina, se disponibile) e FEV1/FVC >50%
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥40%
13. GFR (CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
14. Bilirubina ≤3x ULN e AST ≤5x ULN
15. Imaging toracico (radiografia o tomografia computerizzata (TC)) senza evidenza di infezione attiva o seconda neoplasia maligna
16. Il soggetto (maschio o femmina) è disposto a utilizzare metodi altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi (maschio o femmina) dopo la fine del trattamento (adeguato: contraccezione ormonale combinata associata a inibizione dell'ovulazione, contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata a inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino di rilascio dell'ormone, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato1, astinenza2). Le partecipanti di sesso femminile che utilizzano contraccettivi omonali dovrebbero utilizzare anche un metodo di barriera.1 Il partner vasectomizzato è un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio FCBP e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.2 Nel contesto di questa guida l'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato alla trattamenti di studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
17. Assenza di gravidanza confermata da un test di gravidanza altamente sensibile non più vecchio di 3 giorni al momento dello screening (solo FCBP).
18. Il soggetto accetta di non condividere i farmaci.

Criteri di esclusione:

1. APL (AML con t(15;17))
2. MDS/MPN (ICC 20226)
3. Indice di prestazione Karnofsky <60%
4. Paziente in attesa di trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche aploidentiche o trapianto di cellule staminali di midollo osseo
5. Presenza di mielosarcoma extramidollare
6. Recidiva della malattia dopo una precedente CRc
7. Storia del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche

8. Malattia cardiaca attiva significativa nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, tra cui:

   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
   • Infarto miocardico
   • Angina instabile
   • Apoplessia cerebrale
   • Aritmie cardiache gravi
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% mediante TTE
9. Capacità polmonare di diffusione documentata per monossido di carbonio (DLCO) ≤40% (aggiustata per l'emoglobina, se disponibile) e FEV1/FVC ≤50%
10. GFR (CKD-EPI) <30 ml/min/1,73 m2
11. Bilirubina >3x ULN o AST >5x ULN
12. Sintomi clinici suggestivi di leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o di leucemia nota del SNC.
13. Infezione virale attiva, inclusa l'epatite B, l'epatite C o l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che non è controllata prima della prima dose del trattamento in studio e può interferire con gli obiettivi dello studio o che potrebbe esporre il paziente a rischi eccessivi attraverso la partecipazione alla sperimentazione clinica. È consentita un’infezione controllata con un trattamento antivirale approvato.
14. Presenza di malattia fungina invasiva (IFD) accertata, probabile o possibile come definita dalle definizioni EORTC/MSG 20209 (consultare l'Appendice)
15. Sierologie suggestive di infezione o riattivazione recente (<6 mesi) con/di Toxoplasma gondii (basata su IgG, IgM e Avidità) o di infezione con Treponema pallidum (basata su TPPA).
16. Qualsiasi infezione clinicamente non controllata (batterica o agente patogeno sconosciuto), definita come febbre persistente o ricorrente o aumento dei livelli di PCR (≥10 mg/dl) nonostante la terapia antibatterica o antifungina per via endovenosa (iniziata o intensificata almeno 72 ore fa)
17. Complicazioni gravi e immediate della leucemia, quali sanguinamento incontrollato e/o coagulazione intravascolare disseminata.
18. Condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.

19. Pazienti con un secondo tumore maligno attualmente attivo. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo, se hanno completato la terapia e sono considerati dal loro medico a rischio di recidiva <30% entro un anno. Tuttavia, sono ammessi pazienti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:

    • Carcinoma basocellulare o squamoso della pelle;
    • Carcinoma in situ della cervice;
    • Carcinoma in situ della mammella;
    • Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata.
20. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inclusione nello studio (NOTA: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la terapia)
21. Grave disturbo neurologico o psichiatrico che interferisce con la capacità di fornire un consenso informato.
22. Donne durante la gravidanza e l'allattamento.
23. Anamnesi di ipersensibilità al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi eccipiente presente nella forma farmaceutica del medicinale sperimentale.
24. Partecipazione ad altri studi che interferiscono con l'endpoint di questo studio. È consentita una precedente partecipazione allo studio, a condizione che il trattamento con il medicinale sperimentale sia stato completato almeno 4 giorni prima dello screening per questo studio (almeno 10 giorni prima del trattamento in studio pianificato).