Venetoclax- Condicionamento de intensidade reduzida à base de treossulfan aumentado antes do transplante alogênico de células-tronco

Critérios de inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
2. O paciente é fluente em alemão
3. Consentimento informado por escrito assinado com capacidade cognitiva para compreender todas as consequências da participação no estudo e cumprir todos os procedimentos relacionados ao estudo
4. Diagnóstico de LMA, SMD/LMA (de acordo com ICC 20226) ou HRMDS (IPSS-R7 >3,5 ou IPSS-M8 >0; de acordo com ICC 20226 e IWG 20232)

5. Neoplasia mieloide (LMA, SMD/LMA ou SMD-HR de acordo com ICC 20226) sob controle* no momento da triagem, definida como um dos seguintes:

   5.1. LBC (ICC 20226):

   • Programado para alloHCT após remissão prévia

   Indução ± Consolidação:

   • Obtenção de pelo menos MLFS** (de acordo com os critérios ELN 20221) após até dois ciclos de quimioterapia de indução intensiva baseada em antraciclinas OU
   • Obtenção de pelo menos MLFS** (de acordo com os critérios ELN 20221) após quimioterapia de indução intensiva à base de antraciclina seguida de até três ciclos de terapia de consolidação citostática OU
   • Obtenção de pelo menos MLFS** (de acordo com ELN 20221) após tratamento menos intensivo baseado em HMA (até seis ciclos) OU
   • Obtenção de pelo menos MLFS** (de acordo com ELN 20221) após uma combinação de tratamentos intensivos e menos intensivos (até seis ciclos no total) 5.2. MDS/AML (ICC 20226):• Programado para alloHCT após remissão prévia

   Indução ± Consolidação:

   • Obtenção de pelo menos MLFS** (de acordo com os critérios ELN 20221) após até dois ciclos de quimioterapia de indução intensiva baseada em antraciclinas OU
   • Obtenção de pelo menos MLFS** (de acordo com os critérios ELN 20221), após quimioterapia de indução intensiva à base de antraciclina seguida de até três ciclos de terapia de consolidação citostática OU
   • Obtenção de pelo menos MLFS** (de acordo com os critérios ELN 20221) após tratamento menos intensivo baseado em HMA (até seis ciclos e incluindo monoterapia com HMA) OU
   • Obtenção de pelo menos MLFS (de acordo com os critérios ELN 20221) após uma combinação de tratamentos intensivos e menos intensivos (até seis ciclos no total)• Programado para alloHCT inicial:
   • ≤19% de blastos na medula ósseaE• ≤19% de blastos no sangue periféricoE• ≤15.000/µl de sangue periférico Leucócitos 5.3. HR-MDS (ICC 20226, IWG 20232)
   • Agendado para alloHCT após terapia anterior:
   • até seis ciclos de tratamento menos intensivo baseado em HMA ou monoterapia com HMA E
   • ≤9% de blastos na medula ósseaE• ≤9% de blastos no sangue periférico• Programado para aloHCT inicial:
   • ≤9% de explosões na medula óssea E

   • ≤9% de blastos no sangue periférico *A doença é considerada clinicamente controlada quando é agressiva, mas comprovadamente responsiva à quimioterapia citostática (por ex. LMA com obtenção de pelo menos MLFS) ou lentamente progressiva (por ex. adequado para aloHCT inicial em casos de SMD/LMA) ou é lentamente progressivo e responsivo à terapia

     • uma avaliação da medula óssea é obrigatória durante a fase de triagem. Os pacientes só podem ser inscritos após a confirmação dos critérios de inclusão por biópsia de medula óssea. A janela de tempo para a biópsia da medula óssea é do dia -21 ao -14.
6. Elegibilidade para alloHCT de acordo com um conselho de hematologistas experientes
7. Índice de Desempenho de Karnofsky ≥60%
8. AlloHCT planejado com células-tronco do sangue periférico (PBSC)
9. Infusão de células-tronco alogênicas agendada entre o dia 14 e o dia 28 após a triagem

10. Disponibilidade de um doador adequado, defina como um dos seguintes:

    10.1. Irmão HLA idêntico (MSD)OU 10.2. Compatível com HLA (9/10 antígenos correspondentes a HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQB1) doador não relacionado (MUD) com digitação confirmatória concluída.

    OU 10.3. Dois doadores não aparentados com >90% de probabilidade de uma correspondência de 9/10 para HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DRQB1, de acordo com a lista OptiMatch (MUD)

11. Capacidade pulmonar de difusão documentada para monóxido de carbono (DLCO) >40% (ajustada para hemoglobina, se disponível) e VEF1/CVF >50%
12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥40%
13. TFG (DRC-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
14. Bilirrubina ≤3x LSN e AST ≤5x LSN
15. Imagem torácica (raio-X ou tomografia computadorizada (TC)) sem evidência de infecção ativa ou segunda malignidade
16. O sujeito (homem ou mulher) está disposto a usar métodos altamente eficazes durante o tratamento e por 6 meses (homem ou mulher) após o final do tratamento (adequado: contracepção hormonal combinada associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberação de hormônio, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado1, sexual abstinência2). As participantes do sexo feminino que usam contraceptivos homonais também devem usar um método de barreira.1 O parceiro vasectomizado é um método anticoncepcional altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo FCBP e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico2 No contexto desta orientação, a abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito.
17. Ausência de gravidez confirmada por um teste de gravidez altamente sensível não superior a 3 dias no momento da triagem (apenas FCBP).
18. O sujeito concorda em não compartilhar medicamentos.

Critérios de exclusão:

1. LPA (LMA com t(15;17))
2. MDS/MPN (ICC 20226)
3. Índice de desempenho de Karnofsky <60%
4. Paciente agendado para transplante alogênico haploidêntico de células-tronco hematopoéticas ou transplante de células-tronco de medula óssea
5. Presença de mielossarcoma extramedular
6. Recaída da doença após CRc anterior
7. História de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas

8. Doença cardíaca ativa significativa nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
   • Infarto do miocárdio
   • Angina instável
   • Apoplexia cerebral
   • Arritmias cardíacas graves
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <40% por ETT
9. Capacidade pulmonar de difusão documentada para monóxido de carbono (DLCO) ≤40% (ajustada para hemoglobina, se disponível) e VEF1/CVF ≤50%
10. TFG (DRC-EPI) <30 ml/min/1,73 m2
11. Bilirrubina >3x LSN ou AST >5x LSN
12. Sintomas clínicos sugestivos de leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC) ou leucemia conhecida do SNC.
13. Infecção viral ativa, incluindo hepatite B, hepatite C ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), que não é controlada antes da primeira dose do tratamento do estudo e pode interferir nos objetivos do estudo ou que pode expor o paciente a riscos indevidos através da participação no ensaio clínico. É permitida uma infecção controlada com um tratamento antiviral aprovado.
14. Presença de doença fúngica invasiva comprovada, provável ou possível (IFD), conforme definido pelas definições EORTC/MSG 20209 (consulte o Apêndice)
15. Sorologias sugestivas de infecção ou reativação recente (<6 meses) com/de Toxoplasma gondii (baseada em IgG, IgM e Avidez) ou de infecção por Treponema pallidum (baseada em TPPA).
16. Qualquer infecção clinicamente não controlada (bactéria ou patógeno desconhecido), definida como febre persistente ou recorrente ou aumento dos níveis de PCR (≥10 mg/dl) apesar da terapia antibacteriana ou antifúngica intravenosa (iniciada ou intensificada há pelo menos 72 horas)
17. Complicações graves de leucemia com risco imediato de vida, como sangramento descontrolado e/ou coagulação intravascular disseminada.
18. Condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.

19. Pacientes com uma segunda malignidade atualmente ativa. Os pacientes não são considerados como tendo uma doença maligna atualmente ativa, se tiverem completado a terapia e forem considerados pelo seu médico como tendo um risco <30% de recidiva dentro de um ano. No entanto, são permitidos pacientes com as seguintes condições históricas/concorrentes:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele;
    • Carcinoma in situ do colo do útero;
    • Carcinoma in situ da mama;
    • Achado histológico incidental de câncer de próstata.
20. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da inclusão no estudo (NOTA: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 6 meses após a terapia)
21. Distúrbio neurológico ou psiquiátrico grave que interfere na capacidade de dar um consentimento informado.
22. Mulheres durante a gravidez e lactação.
23. História de hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental.
24. Participação em outros ensaios que interfiram no desfecho deste estudo. A participação prévia no ensaio é permitida, desde que o tratamento com o medicamento experimental tenha sido concluído pelo menos 4 dias antes da triagem para este ensaio (pelo menos 10 dias antes do tratamento planejado do estudo).