Venetoclax - Verbeterde op treosulfan gebaseerde conditionering met verminderde intensiteit vóór allogene stamceltransplantatie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen 18 en 75 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
2. Patiënt spreekt vloeiend Duits
3. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming met het cognitieve vermogen om alle gevolgen van deelname aan het onderzoek te begrijpen en om te voldoen aan alle aan het onderzoek gerelateerde procedures
4. Diagnose van AML,MDS/AML (volgens ICC 20226) of HRMDS (IPSS-R7 >3.5 of IPSS-M8 >0; volgens ICC 20226 en IWG 20232)

5. Myeloïde neoplasma (AML, MDS/AML of HR-MDS volgens ICC 20226) onder controle* op het moment van screening, gedefinieerd als een van de volgende:

   5.1. AML (ICC 20226):

   • Gepland voor alloHCT na eerdere remissie

   Inductie ± Consolidatie:

   • Het bereiken van ten minste MLFS** (volgens de criteria van ELN 20221) na maximaal twee cycli intensieve, op antracycline gebaseerde inductiechemotherapie OF
   • Het bereiken van minimaal MLFS** (volgens de ELN 20221-criteria) na intensieve, op antracycline gebaseerde inductiechemotherapie, gevolgd door maximaal drie cycli cytostatische consolidatietherapie OF
   • Behalen van minimaal MLFS** (volgens ELN 20221) na minder intensieve, op HMA gebaseerde behandeling (tot zes cycli) OF
   • Behalen van minimaal MLFS** (volgens ELN 20221) na een combinatie van intensieve en minder intensieve behandelingen (tot zes cycli in totaal) 5.2. MDS/AML (ICC 20226): • Gepland voor alloHCT na eerdere remissie

   Inductie ± Consolidatie:

   • Het bereiken van ten minste MLFS** (volgens de criteria van ELN 20221) na maximaal twee cycli intensieve, op antracycline gebaseerde inductiechemotherapie OF
   • Het bereiken van minimaal MLFS** (volgens de criteria van ELN 20221), na intensieve, op antracycline gebaseerde inductiechemotherapie, gevolgd door maximaal drie cycli cytostatische consolidatietherapie OF
   • Behalen van minimaal MLFS** (volgens de criteria van ELN 20221) na een minder intensieve, op HMA gebaseerde behandeling (tot zes cycli en inclusief HMA-monotherapie) OF
   • Het bereiken van minimaal MLFS (volgens de ELN 20221-criteria) na een combinatie van intensieve en minder intensieve behandelingen (tot zes cycli in totaal) • Gepland voor voorafgaande alloHCT:
   • ≤19% beenmergblasten EN • ≤ 19% perifere bloedblasten EN • ≤ 15.000/μl perifeer bloed Leukocyten 5.3. HR-MDS (ICC 20226, IWG 20232)
   • Gepland voor alloHCT na eerdere therapie:
   • maximaal zes cycli van een minder intensieve HMA-gebaseerde behandeling of HMA-monotherapie EN
   • ≤9% beenmergblastenEN• ≤9% perifere bloedblasten• Gepland voor voorafgaande alloHCT:
   • ≤9% beenmergblasten EN

   • ≤9% perifere bloedstoten *De ziekte wordt als klinisch onder controle beschouwd als de ziekte agressief is, maar bewezen responsief is op cytostatische chemotherapie (bijv. AML met het bereiken van ten minste MLFS) of langzaam progressief (bijv. geschikt voor initiële alloHCT in gevallen van MDS/AML) of is zowel langzaam progressief als responsief op therapie

     • Tijdens de screeningsfase is een beenmergonderzoek verplicht. Patiënten kunnen pas worden ingeschreven nadat de overeenkomstige inclusiecriteria zijn bevestigd door middel van een beenmergbiopsie. Het tijdvenster voor beenmergbiopsie is dag -21 tot -14.
6. Geschiktheid voor alloHCT volgens een raad van ervaren hematologen
7. Karnofsky-prestatie-index ≥60%
8. Geplande alloHCT met perifere bloedstamcellen (PBSC)
9. Infusie van allogene stamcellen gepland tussen dag 14 en dag 28 na screening

10. Beschikbaarheid van een geschikte donor, definieer als een van de volgende:

    10.1. HLA-identieke broer of zus (MSD)OF 10.2. HLA-compatibele (9/10 antigenen gematcht voor HLA-A, -B, -C, -DRB1 en -DQB1) niet-verwante donor (MUD) met voltooide bevestigende typering.

    OF 10.3. Twee niet-verwante donoren met >90% kans op een 9/10 match voor HLA-A, -B, -C, -DRB1 en -DRQB1, volgens de OptiMatch-lijst (MUD)

11. Gedocumenteerde diffusielongcapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) >40% (gecorrigeerd voor hemoglobine, indien beschikbaar) en FEV1/FVC >50%
12. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥40%
13. GFR (CNZ-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
14. Bilirubine ≤3x ULN en ASAT ≤5x ULN
15. Thoracale beeldvorming (röntgenfoto of computertomografie (CT)) zonder bewijs van actieve infectie of tweede maligniteit
16. De proefpersoon (man of vrouw) is bereid zeer effectieve methoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden (man of vrouw) na het einde van de behandeling (adequaat: gecombineerde hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, spiraaltje, intra-uterien hormoonafgiftesysteem, bilaterale occlusie van de eileiders, partner met vasectomie1, seksuele onthouding2). Vrouwelijke deelnemers die homonale anticonceptiva gebruiken, moeten ook een barrièremethode gebruiken.1 Een partner die een vasectomie heeft ondergaan, is een zeer effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de deelnemer aan het FCBP-onderzoek en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het chirurgische succes.2 In de context van deze richtlijn wordt seksuele onthouding alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die aan het onderzoek is verbonden. behandelingen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.
17. Afwezigheid van zwangerschap bevestigd door een zeer gevoelige zwangerschapstest die niet ouder is dan 3 dagen op het moment van screening (alleen FCBP).
18. Betrokkene stemt ermee in om geen medicijnen te delen.

Uitsluitingscriteria:

1. APL (AML met t(15;17))
2. MDS/MPN (ICC 20226)
3. Karnofsky-prestatie-index <60%
4. Patiënt gepland voor haplo-identieke allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of beenmergstamceltransplantatie
5. Aanwezigheid van extramedullair myelosarcoom
6. Ziekteterugval na eerdere CRc
7. Geschiedenis van allogene hematopoietische stamceltransplantatie

8. Significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, waaronder:

   • New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen
   • Myocardinfarct
   • Instabiele angina
   • Cerebrale beroerte
   • Ernstige hartritmestoornissen
   • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <40% volgens TTE
9. Gedocumenteerde diffusielongcapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) ≤40% (gecorrigeerd voor hemoglobine, indien beschikbaar) en FEV1/FVC ≤50%
10. GFR (CNZ-EPI) <30 ml/min/1,73 m2
11. Bilirubine >3x ULN of ASAT >5x ULN
12. Klinische symptomen die wijzen op actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of bekende leukemie van het centrale zenuwstelsel.
13. Actieve virale infectie, waaronder hepatitis B, hepatitis C of infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), die niet onder controle is vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die de doelstellingen van het onderzoek kan verstoren of die de patiënt aan overmatig risico kan blootstellen door deelname aan de klinische proef. Een infectie die onder controle is met een goedgekeurde antivirale behandeling is toegestaan.
14. Aanwezigheid van bewezen, waarschijnlijke of mogelijke invasieve schimmelziekte (IFD) zoals gedefinieerd door EORTC/MSG 20209-definities (zie bijlage)
15. Serologieën die wijzen op een recente (<6 maanden) infectie of reactivatie met/van Toxoplasma gondii (gebaseerd op IgG, IgM en Avidity) of op infectie met Treponema pallidum (gebaseerd op TPPA).
16. Elke klinisch ongecontroleerde infectie (bacterieel of onbekend pathogeen), gedefinieerd als aanhoudende of terugkerende koorts of stijgende CRP-waarden (≥10 mg/dl) ondanks intraveneuze antibacteriële of antischimmeltherapie (minstens 72 uur geleden gestart of geëscaleerd)
17. Onmiddellijke levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals ongecontroleerde bloedingen en/of gedissemineerde intravasculaire stolling.
18. Omstandigheden die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.

19. Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit. Van patiënten wordt niet aangenomen dat ze momenteel een actieve maligniteit hebben als ze de behandeling hebben voltooid en volgens hun arts een risico van <30% hebben op terugval binnen een jaar. Patiënten met de volgende voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan:

    • Basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid;
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals;
    • Carcinoom in situ van de borst;
    • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker.
20. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie (LET OP: patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen tijdens de studie en tot 6 maanden na de therapie)
21. Ernstige neurologische of psychiatrische stoornis die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven belemmert.
22. Vrouwen tijdens zwangerschap en borstvoeding.
23. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of voor een hulpstof die aanwezig is in de farmaceutische vorm van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Deelname aan andere onderzoeken die het eindpunt van dit onderzoek verstoren. Voorafgaande deelname aan het onderzoek is toegestaan, op voorwaarde dat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel ten minste 4 dagen vóór de screening voor dit onderzoek is voltooid (ten minste 10 dagen vóór de geplande onderzoeksbehandeling).