Venetoklaks – wzmocniona treosulfanem kondycjonująca o zmniejszonej intensywności przed allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 75 lat w momencie podpisania Świadomej Zgody
2. Pacjent biegle włada językiem niemieckim
3. Podpisana pisemna świadoma zgoda posiadająca zdolność poznawczą rozumienia wszystkich konsekwencji udziału w badaniu i przestrzegania wszystkich procedur związanych z badaniem
4. Diagnostyka AML,MDS/AML (wg ICC 20226) lub HRMDS (IPSS-R7 >3,5 lub IPSS-M8 >0; zgodnie z ICC 20226 i IWG 20232)

5. Nowotwór szpiku (AML, MDS/AML lub HR-MDS zgodnie z ICC 20226) pod kontrolą* w momencie badania przesiewowego, zdefiniowany jako jedno z poniższych:

   5.1. AML (ICC 20226):

   • Zaplanowane dla alloHCT po wcześniejszej remisji

   Indukcja ± Konsolidacja:

   • Osiągnięcie co najmniej MLFS** (zgodnie z kryteriami ELN 20221) po maksymalnie dwóch cyklach intensywnej chemioterapii indukcyjnej na bazie antracyklin LUB
   • Osiągnięcie co najmniej MLFS** (zgodnie z kryteriami ELN 20221) po intensywnej chemioterapii indukcyjnej na bazie antracyklin, po której następuje maksymalnie trzy cykle cytostatycznej terapii konsolidacyjnej LUB
   • Osiągnięcie co najmniej MLFS** (wg ELN 20221) po mniej intensywnej terapii opartej na HMA (do sześciu cykli) LUB
   • Osiągnięcie co najmniej MLFS** (wg ELN 20221) po połączeniu zabiegów intensywnych i mniej intensywnych (łącznie do sześciu cykli) 5.2. MDS/AML (ICC 20226): • Zaplanowane dla alloHCT po wcześniejszej remisji

   Indukcja ± Konsolidacja:

   • Osiągnięcie co najmniej MLFS** (zgodnie z kryteriami ELN 20221) po maksymalnie dwóch cyklach intensywnej chemioterapii indukcyjnej na bazie antracyklin LUB
   • Osiągnięcie co najmniej MLFS** (wg kryteriów ELN 20221) po intensywnej chemioterapii indukcyjnej na bazie antracyklin, po której następuje maksymalnie trzy cykle cytostatycznej terapii konsolidacyjnej LUB
   • Osiągnięcie co najmniej MLFS** (wg kryteriów ELN 20221) po mniej intensywnej terapii opartej na HMA (do sześciu cykli, w tym monoterapii HMA) LUB
   • Osiągnięcie co najmniej MLFS (zgodnie z kryteriami ELN 20221) po połączeniu intensywnych i mniej intensywnych zabiegów (łącznie do sześciu cykli) • Zaplanowane z góry alloHCT:
   • ≤19% blastów w szpiku kostnym ORAZ • ≤19% blastów we krwi obwodowej ORAZ • ≤15 000/µl Leukocyty we krwi obwodowej 5.3. HR-MDS (ICC 20226, IWG 20232)
   • Zaplanowane dla alloHCT po wcześniejszej terapii:
   • do sześciu cykli mniej intensywnego leczenia opartego na HMA lub monoterapii HMA ORAZ
   • ≤9% blastów w szpiku kostnym ORAZ • ≤9% blastów we krwi obwodowej • Zaplanowane jako pierwsze alloHCT:
   • ≤9% blastów w szpiku kostnym ORAZ

   • ≤9% blastów we krwi obwodowej *Chorobę uważa się za kontrolowaną klinicznie, jeśli jest agresywna, ale potwierdzono, że reaguje na chemioterapię cytostatyczną (np. AML z osiągnięciem co najmniej MLFS) lub wolno postępujące (np. odpowiedni do wstępnego alloHCT w przypadkach MDS/AML) lub jest powoli postępujący i reaguje na leczenie

     • ocena szpiku kostnego jest obowiązkowa na etapie badań przesiewowych. Pacjentów można włączyć do badania dopiero po potwierdzeniu odpowiednich kryteriów włączenia na podstawie biopsji szpiku kostnego. Okno czasowe dla biopsji szpiku kostnego to dzień od -21 do -14.
6. Kwalifikacja do alloHCT według rady doświadczonych hematologów
7. Wskaźnik wydajności Karnofsky'ego ≥60%
8. Planowany alloHCT z komórkami macierzystymi krwi obwodowej (PBSC)
9. Infuzja allogenicznych komórek macierzystych zaplanowana pomiędzy 14. a 28. dniem po badaniu przesiewowym

10. Dostępność odpowiedniego dawcy definiuje się jako jedną z poniższych:

    10.1. Rodzeństwo identyczne z HLA (MSD) LUB 10.2. Zgodny z HLA (antygeny 9/10 dopasowane do HLA-A, -B, -C, -DRB1 i -DQB1) niespokrewniony dawca (MUD) z ukończonym typowaniem potwierdzającym.

    LUB 10.3. Dwóch niepowiązanych dawców z >90% prawdopodobieństwem zgodności 9/10 pod względem HLA-A, -B, -C, -DRB1 i -DRQB1, zgodnie z listą OptiMatch (MUD)

11. Udokumentowana dyfuzyjna pojemność płuc dla tlenku węgla (DLCO) > 40% (skorygowana dla hemoglobiny, jeśli jest dostępna) i FEV1/FVC > 50%
12. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥40%
13. GFR (CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
14. Bilirubina ≤3x GGN i AST ≤5x GGN
15. Obrazowanie klatki piersiowej (prześwietlenie rentgenowskie lub tomografia komputerowa (CT)) bez cech aktywnej infekcji lub drugiego nowotworu złośliwego
16. Pacjentka (mężczyzna lub kobieta) wyraża chęć stosowania wysoce skutecznych metod w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy (mężczyzna lub kobieta) po zakończeniu leczenia (odpowiednie: złożona antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna, wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony, obustronne okluzja jajowodów, partner poddany wazektomii1, seks abstynencja2). Uczestniczki stosujące homonaliczne środki antykoncepcyjne również powinny stosować metodę barierową.1 Partner poddany wazektomii jest wysoce skuteczną metodą kontroli urodzeń pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestniczki badania FCBP i że partner poddany wazektomii otrzymał medyczną ocenę powodzenia operacji2 W kontekście niniejszych wytycznych abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy zdefiniowana jest jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związany z badaniem zabiegi. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.
17. Brak ciąży potwierdzony bardzo czułym testem ciążowym nie starszym niż 3 dni w momencie badania przesiewowego (tylko FCBP).
18. Podmiot zgadza się nie dzielić się lekami.

Kryteria wykluczenia:

1. APL (AML z t(15;17))
2. MDS/MPN (ICC 20226)
3. Wskaźnik wydajności Karnofsky'ego <60%
4. Pacjent zakwalifikowany do haploidentycznego allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepienia komórek macierzystych szpiku kostnego
5. Obecność pozaszpikowego mięsaka szpikowego
6. Nawrót choroby po wcześniejszej CRc
7. Historia allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych

8. Istotna czynna choroba serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym:

   • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
   • Zawał mięśnia sercowego
   • Niestabilna dławica piersiowa
   • Apopleksja mózgowa
   • Ciężkie zaburzenia rytmu serca
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <40% według TTE
9. Udokumentowana pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≤40% (dostosowana do hemoglobiny, jeśli jest dostępna) i FEV1/FVC ≤50%
10. GFR (CKD-EPI) <30 ml/min/1,73 m2
11. Bilirubina >3x GGN lub AST >5x GGN
12. Objawy kliniczne sugerujące aktywną białaczkę ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub znaną białaczkę OUN.
13. Aktywne zakażenie wirusowe, w tym zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które nie zostało opanowane przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i może zakłócać cele badania lub które mogłoby narazić pacjenta na nadmierne ryzyko w związku z udziałem w badaniu klinicznym. Dopuszczalna jest infekcja kontrolowana zatwierdzonym leczeniem przeciwwirusowym.
14. Obecność potwierdzonej, prawdopodobnej lub możliwej inwazyjnej choroby grzybiczej (IFD) zgodnie z definicją EORTC/MSG 20209 (proszę zapoznać się z dodatkiem)
15. Badania serologiczne sugerujące niedawną (< 6 miesięcy) infekcję lub reaktywację Toxoplasma gondii (na podstawie IgG, IgM i Avidity) lub zakażenie Treponema pallidum (na podstawie TPPA).
16. Jakakolwiek klinicznie niekontrolowana infekcja (bakteryjna lub nieznany patogen), definiowana jako utrzymująca się lub nawracająca gorączka lub wzrost poziomu CRP (≥10 mg/dl) pomimo dożylnej terapii przeciwbakteryjnej lub przeciwgrzybiczej (rozpoczętej lub nasilonej co najmniej 72 godziny temu)
17. Bezpośrednie zagrażające życiu, ciężkie powikłania białaczki, takie jak niekontrolowane krwawienie i (lub) rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
18. Stany, które ograniczają spożycie lub wchłanianie z przewodu pokarmowego leków podawanych doustnie.

19. Pacjenci z aktualnie aktywnym drugim nowotworem złośliwym. Pacjentów nie uważa się za pacjentów z aktualnie aktywnym nowotworem złośliwym, jeśli zakończyli leczenie i lekarz uzna, że ​​ryzyko nawrotu choroby w ciągu roku wynosi <30%. Dopuszczalni są jednak pacjenci z następującymi schorzeniami w wywiadzie/współistniejącymi:

    • Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry;
    • Rak in situ szyjki macicy;
    • Rak in situ piersi;
    • Przypadkowe wykrycie histologiczne raka prostaty.
20. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania (UWAGA: pacjenci, jeśli zostali zakwalifikowani, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie badania i przez 6 miesięcy po terapii)
21. Ciężkie zaburzenie neurologiczne lub psychiczne uniemożliwiające wyrażenie świadomej zgody.
22. Kobiety w okresie ciąży i laktacji.
23. Historia nadwrażliwości na badany produkt leczniczy lub na jakikolwiek lek o podobnej strukturze chemicznej lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą obecną w postaci farmaceutycznej badanego produktu leczniczego.
24. Udział w innych badaniach zakłócających punkt końcowy tego badania. Dopuszczalny jest wcześniejszy udział w badaniu, pod warunkiem zakończenia leczenia badanym produktem leczniczym co najmniej 4 dni przed przystąpieniem do badania przesiewowego (co najmniej 10 dni przed planowanym leczeniem objętym badaniem).