Venetoclax: acondicionamiento de intensidad reducida a base de treosulfán aumentado antes del alotrasplante de células madre

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años al momento de firmar el Consentimiento Informado
2. El paciente habla alemán con fluidez.
3. Consentimiento informado por escrito firmado con la capacidad cognitiva para comprender todas las consecuencias de la participación en el ensayo y cumplir con todos los procedimientos relacionados con el ensayo.
4. Diagnóstico de AML, MDS/AML (según ICC 20226) o HRMDS (IPSS-R7 >3.5 o IPSS-M8 >0; según ICC 20226 e IWG 20232)

5. Neoplasia mieloide (AML, MDS/AML o HR-MDS según ICC 20226) bajo control* en el momento de la selección, definida como una de las siguientes:

   5.1. ALA (CCI 20226):

   • Programado para alloHCT después de una remisión previa

   Inducción ± Consolidación:

   • Logro de al menos MLFS** (según los criterios ELN 20221) después de hasta dos ciclos de quimioterapia de inducción intensiva basada en antraciclinas O
   • Logro de al menos MLFS** (según los criterios ELN 20221) después de una quimioterapia de inducción intensiva basada en antraciclinas seguida de hasta tres ciclos de terapia de consolidación citostática O
   • Logro de al menos MLFS** (según ELN 20221) después de un tratamiento menos intensivo basado en HMA (hasta seis ciclos) O
   • Logro de al menos MLFS** (según ELN 20221) después de una combinación de tratamientos intensivos y menos intensivos (hasta seis ciclos en total) 5.2. MDS/AML (ICC 20226):• Programado para alloHCT después de una remisión previa

   Inducción ± Consolidación:

   • Logro de al menos MLFS** (según los criterios ELN 20221) después de hasta dos ciclos de quimioterapia de inducción intensiva basada en antraciclinas O
   • Logro de al menos MLFS** (según los criterios ELN 20221), después de una quimioterapia de inducción intensiva basada en antraciclinas seguida de hasta tres ciclos de terapia de consolidación citostática O
   • Logro de al menos MLFS** (según los criterios ELN 20221) después de un tratamiento menos intensivo basado en HMA (hasta seis ciclos e incluida la monoterapia con HMA) O
   • Logro de al menos MLFS (según los criterios ELN 20221) después de una combinación de tratamientos intensivos y menos intensivos (hasta seis ciclos en total) • Programado para alloHCT por adelantado:
   • ≤19% de blastos de médula óseaY• ≤19% de blastos de sangre periféricaY• ≤15.000/μl de leucocitos de sangre periférica 5.3. HR-MDS (ICC 20226, IWG 20232)
   • Programado para alloHCT después de una terapia previa:
   • hasta seis ciclos de un tratamiento menos intensivo basado en HMA o monoterapia con HMA Y
   • ≤9% de blastos de médula óseaY• ≤9% de blastos de sangre periférica•Programado para alloHCT por adelantado:
   • ≤9% de blastos en la médula ósea Y

   • ≤9% de blastos en sangre periférica *La enfermedad se considera clínicamente controlada cuando es agresiva pero ha demostrado responder a la quimioterapia citostática (p. ej. AML con logro de al menos MLFS) o lentamente progresiva (p. ej. adecuado para aloHCT inicial en casos de MDS/AML) o es lentamente progresivo y responde a la terapia

     • una evaluación de la médula ósea es obligatoria durante la fase de detección. Los pacientes solo pueden inscribirse después de que los criterios de inclusión correspondientes hayan sido confirmados mediante una biopsia de médula ósea. La ventana de tiempo para la biopsia de médula ósea es del día -21 al -14.
6. Elegibilidad para alloHCT según un consejo de hematólogos experimentados
7. Índice de desempeño de Karnofsky ≥60%
8. AloHCT planificado con células madre de sangre periférica (PBSC)
9. Infusión de células madre alogénicas programada entre el día 14 y el día 28 después del cribado

10. Disponibilidad de un donante adecuado, definido como uno de los siguientes:

    10.1. Hermano HLA idéntico (MSD) O 10.2. Donante no emparentado (MUD) compatible con HLA (9/10 antígenos compatibles con HLA-A, -B, -C, -DRB1 y -DQB1) con tipificación confirmatoria completa.

    O 10.3. Dos donantes no emparentados con >90 % de probabilidad de compatibilidad 9/10 para HLA-A, -B, -C, -DRB1 y -DRQB1, según la lista OptiMatch (MUD)

11. Capacidad pulmonar de difusión documentada para monóxido de carbono (DLCO) >40 % (ajustada para hemoglobina, si está disponible) y FEV1/FVC >50 %
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥40%
13. FG (CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
14. Bilirrubina ≤3x LSN y AST ≤5x LSN
15. Imágenes torácicas (ya sea rayos X o tomografía computarizada (TC)) sin evidencia de infección activa o segunda neoplasia maligna
16. El sujeto (masculino o femenino) está dispuesto a utilizar métodos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 6 meses (masculino o femenino) después de finalizar el tratamiento (adecuado: anticoncepción hormonal combinada asociada con la inhibición de la ovulación, anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormonas intrauterino, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada1, sexo abstinencia2). Las participantes femeninas que utilizan anticonceptivos homonales también deben utilizar un método de barrera.1 La pareja vasectomizada es un método anticonceptivo muy eficaz siempre que dicha pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo FCBP y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía.2 En el contexto de esta guía, la abstinencia sexual se considera un método altamente eficaz sólo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el estudio. tratamientos. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.
17. Ausencia de embarazo confirmada mediante una prueba de embarazo de alta sensibilidad que no tenga más de 3 días en el momento del cribado (solo FCBP).
18. El sujeto acepta no compartir medicamentos.

Criterios de exclusión:

1. APL (AML con t(15;17))
2. MDS/MPN (ICC 20226)
3. Índice de desempeño de Karnofsky <60%
4. Paciente programado para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas haploidénticas o trasplante de células madre de médula ósea
5. Presencia de mielosarcoma extramedular
6. Recaída de la enfermedad después de una CRc previa
7. Historia del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

8. Enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
   • Infarto de miocardio
   • angina inestable
   • Apoplejía cerebral
   • Arritmias cardíacas graves
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40% por ETT
9. Capacidad pulmonar de difusión documentada para monóxido de carbono (DLCO) ≤40 % (ajustada para hemoglobina, si está disponible) y FEV1/FVC ≤50 %
10. FG (CKD-EPI) <30 ml/min/1,73 m2
11. Bilirrubina >3x LSN o AST >5x LSN
12. Síntomas clínicos que sugieren leucemia activa del sistema nervioso central (SNC) o leucemia conocida del SNC.
13. Infección viral activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C o la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que no está controlada antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y puede interferir con los objetivos del estudio o que podría exponer al paciente a un riesgo indebido a través de la participación en el ensayo clínico. Se permite una infección controlada con un tratamiento antiviral aprobado.
14. Presencia de enfermedad fúngica invasiva (IFD) comprobada, probable o posible según lo definido por las definiciones EORTC/MSG 20209 (consulte el Apéndice)
15. Serologías sugestivas de infección reciente (<6 meses) o reactivación con/de Toxoplasma gondii (basada en IgG, IgM y Avidez) o de infección por Treponema pallidum (basada en TPPA).
16. Cualquier infección clínicamente no controlada (bacteriana o patógeno desconocido), definida como fiebre persistente o recurrente o niveles crecientes de PCR (≥10 mg/dl) a pesar de la terapia antibacteriana o antifúngica intravenosa (iniciada o intensificada hace al menos 72 horas)
17. Complicaciones graves de la leucemia que ponen en peligro la vida de forma inmediata, como hemorragia incontrolada y/o coagulación intravascular diseminada.
18. Condiciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.

19. Pacientes con una segunda neoplasia actualmente activa. No se considera que los pacientes tengan una enfermedad maligna actualmente activa si han completado el tratamiento y su médico considera que tienen un riesgo <30% de recaída dentro de un año. Sin embargo, se permiten pacientes con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:

    • Carcinoma de piel de células basales o escamosas;
    • Carcinoma in situ del cuello uterino;
    • Carcinoma in situ de mama;
    • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata.
20. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio (NOTA: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacuna viva durante el estudio y hasta 6 meses después de la terapia)
21. Trastorno neurológico o psiquiátrico grave que interfiere con la capacidad de dar un consentimiento informado.
22. Mujeres durante el embarazo y la lactancia.
23. Historial de hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con estructura química similar o a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica del medicamento en investigación.
24. Participación en otros ensayos que interfieran con el criterio de valoración de este estudio. Se permite la participación previa en el ensayo, siempre que se haya completado el tratamiento con el medicamento en investigación al menos 4 días antes de la selección para este ensayo (al menos 10 días antes del tratamiento planificado del estudio).