在亚洲，对肝癌高危人群进行监测时，除超声检查外，联合使用性别、年龄、甲胎蛋白（AFP）和异常凝血酶原（PIVKA-II）或GAAD评分以早期发现肝癌 (STOPHCC-GAAD)

这是一项前瞻性、非随机、开放标签、干预性诊断效用研究。研究程序：入组后，患者将被随访2年。根据国家指南和常规临床实践，监测访视将每6个月进行一次。生物标志物将通过每次监测访视时采集的常规血液样本进行评估。因此，根据研究方案，无需额外采血。血液采集将按照当地标准程序进行。

将在基线和每次随访时评估以下参数。

• 特征（年龄、性别、身高、体重）
• 血液检测结果（血小板、肝肾功能、PT、病毒感染、肝纤维化标志物）
• Fib4
• BMI
• Child-Pugh评分
• AFP、PIVKA、GAAD
• 超声（US）：肝脏评估，包括现有肝脏脂肪变性及其程度（如有）（根据当地临床实践和所用指南）
• 糖尿病类型（ICD-10）
• 血脂异常状态
• 高血压诊断
• 中心性肥胖状态（定义为女性腰围大于80厘米，男性腰围大于90厘米）Elecsys® AFP和Elecsys® PIVKA-II将使用Elecsys分析仪测量，每个病例的GAAD评分将使用自动计算流程navifyTM Algo Suite计算。
• Elecsys® AFP和Elecsys® PIVKA将根据研究者的判断和/或当地临床实践独立于GAAD进行测试和解读。
• GAAD - 使用navify AlgoSuite计算。如果生物标志物/评分或影像学呈阳性，患者将接受进一步的诊断检查（召回程序），如下所述的多期相增强CT或MRI。

由于其更好的性能，MRI是首选方式，但CT也可作为替代方案。

召回程序

对于MRI/CT，必须应用以下协议，以根据当地当前临床实践和指南推荐（AASLD1、EASL2和APASL3）提供最佳诊断性能。

对于符合以下任一标准的每位患者，将触发多期相增强CT或MRI的召回程序：

• 超声检查中任何可疑病变≥1厘米的患者应接受多期相增强CT或MRI的诊断评估
• AFP≥20 ng/ml或AFP升高（在连续两次测试中或AFP水平翻倍）
• 超声可视化受限的患者可根据主治医生的医疗评估，根据当地当前临床实践接受监测增强MRI或多期相CT。

对于腹部超声检查中发现新病变或病变<1厘米的患者，将在大约3-4个月内进行重复短间隔评估（超声、AFP、PIVKA测量和GAAD评分计算）。

作为研究的一部分，将进行PIVKA II和GAAD评分，GAAD评分≥2.57的患者将通过多期相增强CT或MRI进行随访，作为召回程序。

临床决策将基于当地放射学评估。基于多期相增强CT或MRI，将根据当前临床实践做出HCC诊断：

• 如果结果为阴性，将继续正常随访程序；
• 对于阳性结果/HCC确认，将根据当前临床实践（研究之外）做出适当的诊断、临床和治疗决策。

对于在任何监测方式中呈阳性发现的患者（指US、AFP或GAAD；如果仅PIVKA-II高于MDP截断值，则不视为阳性病例），诊断检查时将记录以下附加参数：

• 影像学方式和影像学协议
• 影像学结果
• 病理学结果（如适用）
• LiRADS评分。

退出权 受试者有权随时因任何原因退出研究。如果失访，指定的研究人员将尝试通过电话联系受试者，随后通过挂号信联系，以尽可能完整地确定并记录退出原因。

受试者允许错过一次预定访视。错过>1次访视的受试者将被排除在进一步随访之外。

将告知受试者，在何种情况下，责任研究者可能在不经受试者同意的情况下终止其参与。研究者可在发生间发疾病、不良事件、不遵守研究和/或研究程序（例如，研究访视），或任何认为为受试者最佳利益而终止研究的情况下，让受试者退出研究。任何行政或其他退出原因将被记录并向受试者解释。如果受试者退出研究的原因是不良事件，主要特定事件将被记录在医疗记录中。

5. 统计学 主要和次要终点 主要终点

探索性 Elecsys® AFP、Elecsys® PIVKA-II、GAAD评分在辅助诊断早期和所有阶段肝细胞癌（HCC）中的临床性能。

探索性终点

• 比较GAAD算法与US、AFP、PIVKA作为独立方式以及US+AFP的临床性能（按阶段和病因）。
• 评估HCC确诊病例中Elecsys AFP、Elecsys PIVKA-II、GAAD在HCC诊断前的生物标志物动力学。
• 通过GAAD识别的额外早期HCC数量
• HCC患病率
• 因错过访视而导致的监测访视错过/退出率
• GAAD评分在不同Child-Pugh亚组、病因以及HCC病例和对照中的分布
• GAAD评分随时间的变化，与HCC发展及潜在混杂因素的关系
• 由阳性GAAD、AFP或US触发的额外CT/MRI成像数量，并计算相对特异性（rFPR）及其相应的95%置信区间（使用Cheng和Macaluso 1997方法）。

统计方法 主要终点：

● 探索性 Elecsys® AFP、Elecsys® PIVKA-II、GAAD评分在辅助诊断早期和所有阶段肝细胞癌（HCC）中的临床性能。- 描述性（PPV、NPV、敏感性、特异性、AUC/ROC）

探索性终点，

• 将使用列联表比较AFP、PIVKA-II、US和GAAD，以研究所有可能的组合（例如US vs. GAAD），包括病例和对照。除了确定AFP、PIVKA-II、US和GAAD的PPV和NPV值外，还将确定ROC曲线和AUC值。AFP、PIVKA-II、US和GAAD的时间依赖性变化将作为实验终点进行研究，以及研究期间临床结果的可能变化。
• HCC发生率：Cox回归分析、log-rank检验、受试者工作特征曲线分析。
• Elecsys AFP、Elecsys AFP-L3、Elecsys PIVKA-II、GAAD评分与HCC检测的关联：逻辑回归分析、Spearman相关
• 此外，将使用二项分布估计HCC患病率和退出率及其95%置信区间。

样本量、显著性水平和功效 样本量估计：

由于HCC年患病率较低（目前考虑1.5%和2%），敏感性估计的精确度（即95%置信区间的宽度）是样本量的主要前提，因为敏感性是从HCC病例中计算的。假设目标为20%敏感性95%置信区间宽度，真实敏感性为86.5%（MCE研究），两年随访期间患病率为1.5%和2%，则需2100个样本量，分别实现19%（年患病率1.5%）和16%（年患病率2%）的95%置信区间宽度，这被认为是足够的。