Použití skóre GAAD (pohlaví, věk, alfa-fetoprotein (AFP) a des-gama-karboxyprotrombin (PIVKA-II)) spolu s ultrazvukem pro sledování osob s rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu v Asii za účelem včasné detekce rakoviny jater (STOPHCC-GAAD)

Toto je prospektivní, nerandomizovaná, otevřená intervenční studie zaměřená na diagnostickou užitečnost. Postup studie Po zařazení budou pacienti sledováni po dobu 2 let. Sledovací návštěvy budou probíhat v intervalech každých 6 měsíců podle národních doporučení a běžné klinické praxe. Biomarkery budou hodnoceny pomocí rutinního odběru krve provedeného při každé sledovací návštěvě. Podle protokolu studie tedy nebude vyžadován žádný další odběr krve. Odběr krve bude proveden podle místních standardních postupů.

Následující parametry budou hodnoceny výchozí a při každé kontrolní návštěvě.

• Charakteristiky (věk, pohlaví, výška, hmotnost)
• Výsledky krevních testů (trombocyty, funkce jater a ledvin, PT, virová infekce, markery jaterní fibrózy)
• Fib4
• BMI
• Skóre Child-Pugh
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultrazvuk (US): vyšetření jater, včetně stávající jaterní steatózy a jejího stupně, pokud je k dispozici (podle místní klinické praxe a používaných doporučení)
• Typ diabetu (ICD-10)
• Stav dyslipidemie
• Diagnostika hypertenze
• Stav centrální obezity (definovaný jako obvod pasu více než 80 cm – ženy a 90 cm – muži) Elecsys® AFP a Elecsys® PIVKA-II budou měřeny pomocí analyzátoru Elecsys a skóre GAAD pro každý případ bude vypočítáno pomocí automatického výpočetního postupu navifyTM Algo Suite.
• Elecsys® AFP a Elecsys® PIVKA budou testovány a interpretovány nezávisle na GAAD podle uvážení vyšetřovatele a/nebo podle místní klinické praxe.
• GAAD – vypočítáno pomocí navify AlgoSuite V případě pozitivního biomarkeru/skóre nebo zobrazovacího výsledku budou pacienti podrobeni dalšímu diagnostickému vyšetření (recall procedura) s vícefázovým kontrastem zvýrazněným CT nebo MRI, jak je popsáno níže.

Vzhledem k lepšímu výkonu je MRI preferovanou modalitou, ale CT lze provést alternativně.

Recall procedura

Pro MRI/CT musí být použity následující protokoly, aby bylo zajištěno optimální diagnostické výkon v souladu s místní aktuální klinickou praxí a doporučeními směrnic (AASLD1, EASL2 a APASL3).

Recall procedura s vícefázovým kontrastem zvýrazněným CT nebo MRI bude spuštěna pro každého pacienta splňujícího jedno z následujících kritérií:

• Pacienti s jakoukoliv podezřelou lézí ≥ 1 cm na ultrazvuku by měli podstoupit diagnostické vyšetření s vícefázovým kontrastem zvýrazněným CT nebo MRI
• AFP ≥ 20 ng/ml nebo rostoucí AFP (ve dvou po sobě jdoucích testech nebo zdvojnásobení hladin AFP)
• Pacienti s omezenou ultrazvukovou vizualizací mohou podstoupit sledovací kontrastem zvýrazněné MRI nebo vícefázové CT na základě lékařského posouzení ošetřujícího lékaře v souladu s místní aktuální klinickou praxí.

Pacienti s novou lézí nebo lézí <1 cm na břišním ultrazvuku podstoupí opakované krátkodobé hodnocení (ultrazvuk, měření AFP, PIVKA a výpočet skóre GAAD) přibližně za 3-4 měsíce.

V rámci studie budou provedeny PIVKA II a skóre GAAD a pacienti se skóre GAAD ≥ 2,57 budou sledováni pomocí vícefázového kontrastem zvýrazněného CT nebo MRI jako recall procedura.

Klinická rozhodnutí budou založena na místním radiologickém posouzení. Na základě vícefázového kontrastem zvýrazněného CT nebo MRI – diagnóza HCC bude stanovena v souladu s aktuální klinickou praxí:

• v případě negativních výsledků bude pokračovat normální následná procedura;
• pro pozitivní výsledky / potvrzení HCC – budou učiněna adekvátní diagnostická, klinická a léčebná rozhodnutí v souladu s aktuální klinickou praxí (mimo studii)

Pro pacienty s pozitivními nálezy v jakékoliv sledovací modalitě (odkazuje na US, AFP nebo GAAD; pokud je PIVKA-II samotná nad mezní hodnotou MDP, nebude to považováno za pozitivní případ), budou při diagnostickém vyšetření dokumentovány následující další parametry:

• zobrazovací modalita a zobrazovací protokol
• výsledek zobrazování
• výsledek patologie (pokud je aplikovatelný)
• Skóre LiRADS.

Právo na odstoupení Subjekty mají právo kdykoliv a z jakéhokoliv důvodu odstoupit ze studie. Pokud budou ztraceny z dohledu, přidělený studijní personál se pokusí kontaktovat subjekt telefonicky a následně doporučeným dopisem, aby zjistil a co nejúplněji zdokumentoval důvod odstoupení.

Subjektům bude umožněno vynechat jednu plánovanou návštěvu. Subjekty s >1 vynechanými návštěvami budou vyloučeny z dalšího sledování.

Subjektům bude sděleno, za jakých okolností může být jejich účast ukončena odpovědným vyšetřovatelem bez souhlasu subjektu. Vyšetřovatel může subjekty ze studie stáhnout v případě interkurentního onemocnění, nežádoucích příhod, nedodržování studie a/nebo studijních postupů (např. studijních návštěv) nebo z jakéhokoliv důvodu, kdy se má za to, že je v nejlepším zájmu subjektu být ze studie ukončen. Jakékoliv administrativní nebo jiné důvody pro odstoupení budou zdokumentovány a vysvětleny subjektu. Pokud je důvodem pro odstranění subjektu ze studie nežádoucí příhoda, hlavní specifická příhoda bude zaznamenána do lékařské dokumentace.

5. Statistika Primární a sekundární cíle Primární cíl

Exploratorní Klinický výkon Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, skóre GAAD pro pomoc při diagnostice časného a všech stádií hepatocelulárního karcinomu (HCC).

Exploratorní cíle

• Porovnat klinický výkon algoritmu GAAD versus US, AFP, PIVKA, jako samostatných a US +AFP (podle stadia a etiologie).
• Posoudit kinetiku biomarkerů Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD vedoucí k diagnóze HCC v potvrzených případech HCC.
• Počet dalších časných stádií HCC identifikovaných pomocí GAAD
• Prevalence HCC
• Zmeškané sledovací návštěvy/míra odpadnutí z důvodu vynechané návštěvy
• Rozdělení skóre GAAD mezi různé podskupiny Child-Pugh, etiologie a případy HCC a kontroly
• Změna skóre GAAD v čase, ve vztahu k rozvoji HCC a potenciálním rušivým faktorům
• Počet dalších CT/MRI zobrazování spuštěných pozitivním GAAD, AFP nebo US a výpočet relativní specificity (rFPR) s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti (pomocí Cheng a Macaluso 1997).

Statistické metody Primární cíle:

● Exploratorní Klinický výkon Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, skóre GAAD pro pomoc při diagnostice časného a všech stádií hepatocelulárního karcinomu (HCC). - deskriptivní (PPV, NPV, Sens, Spec AUC/ROC)

Exploratorní cíle,

• Kontingenční tabulky porovnávající AFP, PIVKA-II, US a GAAD budou použity k prozkoumání všech možných kombinací (např. US vs. GAAD), jak pro případy, tak pro kontroly. Kromě hodnot PPV a NPV pro AFP, PIVKA-II, US a GAAD budou stanoveny také ROC křivky a hodnoty AUC. Časově závislé změny v AFP, PIVKA-II, US a GAAD budou zkoumány jako experimentální cíl, stejně jako možné změny v klinickém výsledku během trvání studie.
• Incidence HCC: Coxova regresní analýza, log-rank test, analýza křivky ROC.
• Asociace Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, skóre GAAD s detekcí HCC: Logistická regresní analýza, Spearmanova korelace
• Kromě toho bude prevalence HCC a míra odpadnutí odhadnuta spolu s 95% intervaly spolehlivosti pomocí binomických rozdělení.

Velikost vzorku, hladina významnosti a síla Odhad velikosti vzorku:

Protože HCC má nízkou roční prevalenci (zvažte prozatím 1,5 % a 2 %), přesnost odhadu senzitivity (tj. šířka 95% intervalu spolehlivosti) je hlavním předpokladem pro velikost vzorku, protože senzitivita se počítá z případů HCC. Za předpokladu slušného cíle šířky 95% intervalu spolehlivosti 20 % senzitivity, skutečné senzitivity 86,5 % (studie MCE) a prevalence 1,5 % a 2 % během dvouletého sledování by bylo zapotřebí velikosti vzorku 2100 vzorků k dosažení šířky 95% intervalu spolehlivosti 19 % (roční prevalence 1,5 %) a 16 % (roční prevalence 2 %), což je považováno za dostatečné.