Использование пола, возраста, альфа-фетопротеина (АФП) и дез-гамма-карбоксипротромбина (PIVKA-II) или шкалы GAAD в дополнение к ультразвуковому исследованию для наблюдения за людьми из группы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы в Азии с целью раннего выявления рака печени (STOPHCC-GAAD)

Это проспективное, нерандомизированное, открытое, интервенционное исследование диагностической ценности. Процедура исследования После включения пациенты будут наблюдаться в течение 2 лет. Контрольные визиты будут проводиться каждые 6 месяцев в соответствии с национальными рекомендациями и обычной клинической практикой. Биомаркеры будут оцениваться с использованием рутинного забора крови, взятого на каждом контрольном визите. Таким образом, дополнительный забор крови не потребуется согласно протоколу исследования. Забор крови будет проводиться в соответствии со стандартными процедурами учреждения.

Следующие параметры будут оцениваться на исходном уровне и на каждом контрольном визите.

• Характеристики (возраст, пол, рост, вес)
• Результаты анализа крови (тромбоциты, функция печени и почек, ПТ, вирусная инфекция, маркеры фиброза печени)
• Fib4
• ИМТ
• Балл по шкале Чайлд-Пью
• АФП, PIVKA, GAAD
• Ультразвуковое исследование (УЗИ): оценка печени, включая существующий стеатоз печени и его степень, если доступно (в соответствии с местной клинической практикой и используемыми рекомендациями)
• Тип диабета (МКБ-10)
• Статус дислипидемии
• Диагноз гипертензии
• Статус центрального ожирения (определяется как окружность талии более 80 см - женщины и 90 см - мужчины) Elecsys® AFP и Elecsys® PIVKA-II будут измеряться с помощью анализатора Elecsys, а показатель GAAD для каждого случая будет рассчитываться с использованием автоматического алгоритма расчета navify™ Algo Suite.
• Elecsys® AFP и Elecsys® PIVKA будут тестироваться и интерпретироваться независимо от GAAD по усмотрению исследователей и/или в соответствии с местной клинической практикой.
• GAAD - расчет с использованием navify AlgoSuite В случае положительного результата биомаркера/балла или визуализации пациенты будут направлены на дальнейшее диагностическое обследование (процедура отзыва) с многофазной КТ или МРТ с контрастным усилением, как описано ниже.

Благодаря лучшей производительности, МРТ является предпочтительным методом, но КТ может быть выполнена в качестве альтернативы.

Процедура отзыва

Для МРТ/КТ должны применяться следующие протоколы, чтобы обеспечить оптимальную диагностическую эффективность в соответствии с текущей местной клинической практикой и рекомендациями руководств (AASLD1, EASL2 и APASL3).

Процедура отзыва с многофазной КТ или МРТ с контрастным усилением будет инициирована для каждого пациента, соответствующего одному из следующих критериев:

• Пациенты с любым подозрительным поражением ≥ 1 см на УЗИ должны пройти диагностическую оценку с помощью многофазной КТ или МРТ с контрастным усилением
• АФП ≥ 20 нг/мл или повышение АФП (при двух последовательных тестах или удвоении уровня АФП)
• Пациенты с ограниченной визуализацией на УЗИ могут пройти контрольную МРТ или многофазную КТ с контрастным усилением на основе медицинской оценки лечащего врача в соответствии с текущей местной клинической практикой.

Пациенты с новым поражением или поражением <1 см на УЗИ брюшной полости пройдут повторную оценку через короткий интервал (УЗИ, измерения АФП, PIVKA и расчет балла GAAD) примерно через 3-4 месяца.

В рамках исследования будут выполнены PIVKA II и расчет балла GAAD, и пациенты с баллом GAAD ≥ 2,57 будут наблюдаться с помощью многофазной КТ или МРТ с контрастным усилением в качестве процедуры отзыва.

Клинические решения будут основываться на местной радиологической оценке. На основе многофазной КТ или МРТ с контрастным усилением - диагноз ГЦК будет установлен в соответствии с текущей клинической практикой:

• в случае отрицательных результатов обычная процедура наблюдения будет продолжена;
• для положительных результатов / подтверждения ГЦК - адекватные диагностические, клинические и лечебные решения будут приняты в соответствии с текущей клинической практикой (вне исследования)

Для пациентов с положительными находками при любом методе наблюдения (относится к УЗИ, АФП или GAAD; если только PIVKA-II превышает пороговое значение MDP, это не будет считаться положительным случаем), следующие дополнительные параметры будут задокументированы при диагностическом обследовании:

• метод визуализации и протокол визуализации
• результат визуализации
• результат патологии (если применимо)
• Балл LiRADS.

Право на отзыв Участники имеют право отказаться от участия в исследовании в любое время по любой причине. В случае потери связи с участником назначенный персонал исследования попытается связаться с участником по телефону, а затем заказным письмом, чтобы установить и максимально полно задокументировать причину отзыва.

Участникам будет разрешено пропустить один запланированный визит. Участники с >1 пропущенными визитами будут исключены из дальнейшего наблюдения.

Участники будут проинформированы об обстоятельствах, при которых их участие может быть прекращено ответственным исследователем без согласия участника. Исследователь может отозвать участников из исследования в случае интеркуррентного заболевания, нежелательных явлений, несоблюдения исследования и/или процедур исследования (например, визитов в исследование) или по любой причине, когда считается, что это в наилучших интересах участника быть исключенным из исследования. Любые административные или другие причины отзыва будут задокументированы и объяснены участнику. Если причиной исключения участника из исследования является нежелательное явление, основное конкретное событие будет зафиксировано в медицинской карте.

5. Статистика Первичные и вторичные конечные точки Первичная конечная точка

Исследовательская Клиническая эффективность Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, балла GAAD для помощи в диагностике ранней и всех стадий гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Исследовательская конечная точка

• Сравнить клиническую эффективность алгоритма GAAD с УЗИ, АФП, PIVKA, как самостоятельных, так и УЗИ + АФП (по стадии и этиологии).
• Оценить кинетику биомаркеров Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD, ведущую к диагнозу ГЦК в подтвержденных случаях ГЦК.
• Количество дополнительных ГЦК ранней стадии, выявленных с помощью GAAD
• Распространенность ГЦК
• Пропущенные визиты наблюдения / уровень отсева из-за пропущенного визита
• Распределение балла GAAD среди различных подгрупп по шкале Чайлд-Пью, этиологий и случаев ГЦК и контрольных групп
• Изменение балла GAAD с течением времени в связи с развитием ГЦК и потенциальными смешивающими факторами
• Количество дополнительных КТ/МРТ исследований, вызванных положительным GAAD, АФП или УЗИ, и расчет относительной специфичности (rFPR) с соответствующими 95% доверительными интервалами (с использованием Cheng и Macaluso 1997).

Статистические методы Первичные конечные точки:

● Исследовательская Клиническая эффективность Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, балла GAAD для помощи в диагностике ранней и всех стадий гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). - описательная (PPV, NPV, Sens, Spec AUC/ROC)

Исследовательские конечные точки,

• Будут использованы таблицы сопряженности, сравнивающие АФП, PIVKA-II, УЗИ и GAAD, для исследования всех возможных комбинаций (например, УЗИ против GAAD), как для случаев, так и для контрольных групп. Кроме значений PPV и NPV для АФП, PIVKA-II, УЗИ и GAAD, также будут определены ROC-кривые и значения AUC. Временные изменения в АФП, PIVKA-II, УЗИ и GAAD будут исследованы как экспериментальная конечная точка, а также возможные изменения клинического исхода в течение исследования.
• Частота возникновения ГЦК: анализ регрессии Кокса, лог-ранговый тест, анализ кривой рабочих характеристик приемника.
• Связь Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, балла GAAD с выявлением ГЦК: логистический регрессионный анализ, корреляция Спирмена
• Кроме того, распространенность ГЦК и уровень отсева будут оценены вместе с 95% доверительными интервалами с использованием биномиальных распределений.

Размер выборки, уровень значимости и мощность Оценка размера выборки:

Поскольку ГЦК имеет низкую годовую распространенность (рассматривайте 1,5% и 2% на данный момент), точность оценки чувствительности (т.е. ширина 95% доверительного интервала) является основным предварительным условием для размера выборки, поскольку чувствительность рассчитывается из случаев ГЦК. Предполагая достойную цель ширины 95% доверительного интервала для чувствительности 20%, истинную чувствительность 86,5% (исследование MCE) и распространенность 1,5% и 2% за два года наблюдения, потребуется размер выборки в 2100 образцов для достижения ширины 95% доверительного интервала 19% (годовая распространенность 1,5%) и 16% (годовая распространенность 2%) соответственно, что считается достаточным.