Uso do Género, Idade, Alfa-fetoproteína (AFP) e Des-gamma-carboxiprotrombina (PIVKA-II) ou Pontuação GAAD para além da Ecografia na Vigilância de Pessoas em Risco de Desenvolvimento de Carcinoma Hepatocelular na Ásia para Detetar Cancro do Fígado Precoce (STOPHCC-GAAD)

Este é um estudo prospetivo, não randomizado, aberto, de utilidade diagnóstica intervencional. Procedimento do estudo Após inscrição, os doentes serão seguidos durante 2 anos. As visitas de vigilância ocorrerão em intervalos de 6 meses, de acordo com as diretrizes nacionais e a prática clínica habitual. Os biomarcadores serão avaliados utilizando análises de sangue de rotina realizadas em cada visita de vigilância. Assim, não serão necessárias colheitas de sangue adicionais de acordo com o protocolo do estudo. A colheita de sangue será realizada de acordo com os procedimentos padrão locais.

Os seguintes parâmetros serão avaliados na linha de base e em cada visita de seguimento.

• Características (idade, sexo, altura, peso)
• Resultados de análises sanguíneas (plaquetas, função hepática e renal, TP, infeção viral, marcadores de fibrose hepática)
• Fib4
• IMC
• Pontuação de Child-Pugh
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultrassom (US): avaliação hepática, incluindo esteatose hepática existente e o seu grau, se disponível (de acordo com a prática clínica local e as diretrizes utilizadas)
• Tipo de diabetes (CID-10)
• Estado de dislipidemia
• Diagnóstico de hipertensão
• Estado de obesidade central (definido como cintura superior a 80 cm - mulheres e 90 cm - homens) O Elecsys® AFP e o Elecsys® PIVKA-II serão medidos utilizando o analisador Elecsys, e a pontuação GAAD para cada caso será calculada utilizando o fluxo de cálculo automático navify™ Algo Suite.
• O Elecsys® AFP e o Elecsys® PIVKA serão testados e interpretados independentemente do GAAD, conforme critério do investigador e/ou de acordo com a prática clínica local.
• GAAD - calculado utilizando o navify AlgoSuite Em caso de biomarcador/pontuação ou imagem positiva, os doentes serão submetidos a um trabalho de diagnóstico adicional (procedimento de recall) com TC ou RM com contraste multifásico, conforme descrito abaixo.

Devido ao seu melhor desempenho, a RM é a modalidade preferida, mas a TC pode ser realizada como alternativa.

Procedimento de recall

Para RM/TC, os seguintes protocolos devem ser aplicados para fornecer um desempenho diagnóstico ideal, de acordo com a prática clínica local atual e as recomendações das Diretrizes (AASLD1, EASL2 e APASL3).

O procedimento de recall com TC ou RM com contraste multifásico será acionado para cada doente que preencha um dos seguintes critérios:

• Doentes com qualquer lesão suspeita ≥ 1 cm no ultrassom devem ser submetidos a avaliação diagnóstica com TC ou RM com contraste multifásico
• AFP ≥ 20 ng/ml ou AFP em ascensão (em dois testes consecutivos ou duplicação dos níveis de AFP)
• Doentes com visualização limitada no ultrassom podem ser submetidos a vigilância com RM com contraste ou TC multifásica, com base na avaliação médica do médico assistente, em conformidade com a prática clínica local atual.

Para doentes com lesão nova ou lesão < 1 cm no ultrassom abdominal, será realizada uma reavaliação de curto intervalo (ultrassom, medições de AFP e PIVKA e cálculo da pontuação GAAD) em aproximadamente 3-4 meses.

Como parte do estudo, serão realizados o PIVKA II e a pontuação GAAD, e os doentes com pontuação GAAD ≥ 2,57 serão seguidos com TC ou RM com contraste multifásico como procedimento de recall.

As decisões clínicas serão baseadas na avaliação radiológica local. Com base na TC ou RM com contraste multifásico - o diagnóstico de HCC será feito de acordo com a prática clínica atual:

• em caso de resultados negativos, o procedimento de seguimento normal continuará;
• para resultados positivos / confirmação de HCC - decisões diagnósticas, clínicas e terapêuticas adequadas serão tomadas de acordo com a prática clínica atual (fora do estudo)

Para doentes com achados positivos em qualquer modalidade de vigilância (refere-se a US, AFP ou GAAD; se apenas o PIVKA-II estiver acima do ponto de corte MDP, isto não será considerado um caso positivo), os seguintes parâmetros adicionais serão documentados durante o trabalho de diagnóstico:

• modalidade de imagem e protocolo de imagem
• resultado da imagem
• resultado da patologia (se aplicável)
• Pontuação LiRADS.

Direito de retirar Os participantes têm o direito de se retirar do estudo a qualquer momento, por qualquer motivo. Se houver perda de seguimento, o pessoal do estudo designado tentará contactar o participante por telefone, seguido de carta registada, para estabelecer e documentar o mais completamente possível o motivo da retirada.

Será permitido aos participantes faltar a uma visita agendada. Participantes com >1 visitas em falta serão excluídos de um seguimento adicional.

Os participantes serão informados das circunstâncias sob as quais a sua participação pode ser terminada pelo investigador responsável sem o consentimento do participante. O investigador pode retirar participantes do estudo em caso de doença intercorrente, eventos adversos, falta de conformidade com o estudo e/ou procedimentos do estudo (por exemplo, visitas do estudo), ou qualquer motivo em que se considere que é do melhor interesse do participante ser terminado do estudo. Quaisquer razões administrativas ou outras para a retirada serão documentadas e explicadas ao participante. Se o motivo para a remoção de um participante do estudo for um Evento Adverso, o evento específico principal será registado no prontuário médico.

5. Estatística Endpoints primários e secundários Endpoint primário

Desempenho clínico exploratório do Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, pontuação GAAD - para auxílio no diagnóstico de Carcinoma Hepatocelular (HCC) em fase inicial e em todas as fases.

Endpoint exploratório

• Comparar o desempenho clínico do algoritmo GAAD versus US, AFP, PIVKA, como independentes e US +AFP (por fase e etiologia).
• Avaliar a cinética dos biomarcadores do Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD que conduzem ao diagnóstico de HCC em casos confirmados de HCC.
• Número de HCCs em fase inicial adicionais identificados através do GAAD
• Prevalência de HCC
• Visitas de vigilância perdidas/taxa de abandono devido a visita perdida
• Distribuição da Pontuação GAAD entre diferentes subgrupos de Child-Pugh, etiologias e casos e controlos de HCC
• Alteração na pontuação GAAD ao longo do tempo, em relação ao desenvolvimento de HCC e potenciais fatores de confusão
• Número de imagens adicionais de TC/RM desencadeadas por GAAD, AFP ou US positivos e cálculo da especificidade relativa (rFPR) com os intervalos de confiança de 95% correspondentes (utilizando Cheng e Macaluso 1997).

Métodos estatísticos Endpoints primários:

● Desempenho clínico exploratório do Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, pontuação GAAD - para auxílio no diagnóstico de Carcinoma Hepatocelular (HCC) em fase inicial e em todas as fases. - descritivo (VPP, VPN, Sens, Espec AUC/ROC)

Endpoints exploratórios,

• Serão utilizadas tabelas de contingência comparando AFP, PIVKA-II, US e GAAD para investigar todas as combinações possíveis (por exemplo, US vs. GAAD), tanto para os casos como para os controlos. Além dos valores de VPP e VPN para AFP, PIVKA-II, US e GAAD, serão determinadas também curvas ROC e valores AUC. As alterações dependentes do tempo em AFP, PIVKA-II, US e GAAD serão investigadas como um endpoint experimental, bem como possíveis alterações no resultado clínico durante a duração do estudo.
• Incidência de HCC: análise de regressão de Cox, teste de log-rank, análise da curva de características operacionais do recetor.
• Associação do Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, pontuação GAAD com a deteção de HCC: análise de regressão logística, correlação de Spearman
• Além disso, a prevalência de HCC e a taxa de abandono serão estimadas juntamente com os intervalos de confiança de 95% utilizando distribuições binomiais.

Tamanho da amostra, nível de significância e poder Estimativa do tamanho da amostra:

Como o HCC tem uma baixa prevalência anual (considerar 1,5% e 2% por agora), a precisão da estimativa de sensibilidade (ou seja, a largura do intervalo de confiança de 95%) é o principal pré-requisito para o tamanho da amostra, uma vez que a sensibilidade é calculada a partir dos casos de HCC. Assumindo um objetivo razoável de largura do intervalo de confiança de 95% de 20% para a sensibilidade, uma sensibilidade verdadeira de 86,5% (estudo MCE) e uma prevalência de 1,5% e 2% ao longo de dois anos de seguimento, seria necessário um tamanho de amostra de 2100 amostras para alcançar uma largura do intervalo de confiança de 95% de 19% (prevalência anual de 1,5%) e 16% (prevalência anual de 2%) respetivamente, o que é considerado suficiente.